Hepatitis crónica D

La hepatitis D crónica es consecuencia de la hepatitis D viral aguda, presentándose como una sobreinfección en portadores crónicos de marcadores del VHB. La frecuencia de cronificación de la infección por VHD es del 60-70%.

El virus de la hepatitis D tiene un efecto citopatógeno sobre los hepatocitos, mantiene constantemente la actividad del proceso inflamatorio en el hígado y, por tanto, contribuye a la progresión de la enfermedad.

Dado que la replicación activa del VHD está regulada por la presencia del VHB, la hepatitis D crónica no suele desarrollarse como resultado de una coinfección manifiesta con los virus de las hepatitis D y B. La hepatitis D crónica se produce como resultado de una coinfección latente y es especialmente común en la superinfección del VHD con la infección crónica por el VHB.

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Epidemiología de la hepatitis D crónica

La prevalencia de la hepatitis D crónica ha experimentado cambios significativos. Si antes de 1990 la proporción de hepatitis D en la estructura de todas las hepatitis crónicas infantiles alcanzaba el 30%, después de 5 años, hasta el 10%, actualmente es solo del 2,6%, lo que se explica por una marcada disminución en el número de niños hospitalizados en clínicas de Moscú procedentes de las regiones de Asia Central, Transcaucasia y Moldavia, donde, como es sabido, la hepatitis D es endémica.

En la actualidad, la incidencia de la hepatitis D crónica en Rusia es del 1%, mientras que en los países de Asia Central, y en particular en Turkmenistán, la proporción de hepatitis D crónica entre las hepatitis virales crónicas es del 8%.

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Patomorfología de la hepatitis D crónica

No se han establecido cambios morfológicos específicos característicos de la infección crónica por delta. En algunos casos, la inflamación se limita a las zonas portales, y la enfermedad se clasifica como hepatitis crónica benigna de actividad mínima y baja. La mayoría de los pacientes con hepatitis crónica B y D presentan infiltración periportal, combinada con necrosis molar, confluente o en puente de las células parenquimatosas. La infiltración intralobulillar puede ser pronunciada.

Se identifican tres tipos histológicos de hepatitis B crónica en presencia de infección delta:

• hepatitis crónica de alta actividad con cambios predominantemente periportales e inflamación difusa moderada en el lobulillo (en el 70% de los pacientes);
• hepatitis crónica con necrosis en puente y daño localizado de los hepatocitos y fibrosis en la zona de puente (en el 20% de los pacientes);
• hepatitis lobulillar crónica con daño lobulillar intenso asociado a acumulación de macrófagos y linfocitos en los sinusoides y en áreas de necrosis focal de hepatocitos (en el 10% de los pacientes).

Como norma general, en la infección por delta se observa degeneración granular eosinofílica de hepatocitos individuales o grupos de células parenquimatosas. Un conjunto de signos histológicos, como la degeneración eosinofílica de la esteatosis en gotas finas de los hepatocitos, en combinación con una marcada reacción macrófaga, se considera una posible manifestación del efecto citopático del virus de la hepatitis delta.

Se indica que la gravedad del daño parenquimatoso en la hepatitis crónica B y D es significativamente mayor que en la hepatitis C crónica “pura”.

Se destaca la hiperplasia mononuclear estadísticamente más significativa y la infiltración en la zona portal y dentro de los lobulillos en biopsias hepáticas de pacientes con hepatitis B crónica que en pacientes con hepatitis B crónica sin marcadores de infección por delta. Los cambios morfológicos en la hepatitis crónica de alta actividad causada por la infección por delta se caracterizan por la ventaja de los procesos de proliferación del tejido conectivo sobre la reacción inflamatoria en el hígado. En un estudio morfológico del hígado en pacientes adultos con cardiopatía congénita utilizando el método de K. Ishak et al. (1995), se encontró que la actividad moderada o alta del proceso patológico se observó en casi el 90% de los casos, y el estadio de cirrosis hepática, en el 65%. Estos datos son consistentes con los resultados de otros investigadores que han demostrado un grado significativo de gravedad del daño hepático en la hepatitis B crónica.

Por lo tanto, las publicaciones disponibles que analizan la patomorfología de la infección por delta no permiten extraer una conclusión definitiva sobre la especificidad y el aislamiento del daño hepático asociado al virus de la hepatitis delta. Existen informes aislados de hepatitis D crónica en la infancia.

En los niños con hepatitis B crónica y la presencia de marcadores serológicos del virus delta que observamos, se observó un amplio rango de daño hepático, desde hepatitis crónica de actividad mínima y baja hasta hepatitis crónica de actividad alta con transición a cirrosis; no se observó hepatitis lobulillar crónica. Sin embargo, al comparar los cambios morfológicos en el hígado teniendo en cuenta la presencia o ausencia de marcadores del virus delta, se documentó un predominio de un proceso inflamatorio más grave en pacientes con hepatitis D crónica, en comparación con aquellos que solo tenían hepatitis B crónica. La proporción de hepatitis crónica de actividad baja en ausencia de anti-delta en el suero sanguíneo (HBC "pura") se documentó en el 32,2% de los casos. Por lo tanto, en el grupo de pacientes con infección por delta, entre las variantes morfológicas de la hepatitis crónica, un proceso patológico con predisposición a la cirrosis se desarrolló con mayor frecuencia (40%) que en el grupo de pacientes sin marcadores delta (14,9%) (p<0,05).

Síntomas de la hepatitis D crónica

Existen dos tipos de infección crónica delta: hepatitis D crónica combinada y hepatitis B crónica; hepatitis B crónica asociada con la portación de VHB.

En la primera variante, la hepatitis D crónica se produce en condiciones de replicación activa continua del VHB, lo que se documenta por la presencia de los marcadores correspondientes del VHB y del VHD en el suero sanguíneo.

Una característica distintiva de la segunda variante de la infección crónica por delta es la ausencia de indicadores serológicos de replicación completa del VHB. Según las observaciones clínicas, el 52 % de los pacientes presentaba una alta probabilidad de presentar la segunda variante de la infección crónica por delta, ya que ninguno de ellos presentaba HBeAg en suero sanguíneo, pero sí anti-HBE.

En cuanto al anti-HBc total, se detectó en todas las muestras de suero sanguíneo de pacientes con ambos tipos de infección crónica delta.

Perfiles de marcadores serológicos en la infección crónica por delta

Marcador serológico	CHB y CHB combinados	CHB en el contexto de la portación de VHB
AgHBs	+	+
AgHBe	+	-
Anti-NVE	-	+
IgM anti-HBC	+	-
ADN del VHB	+	-
ARN del virus de la hepatitis C (HDV)	+	+
IgM anti-HV	+	+
Anti-HDV total	+	+

En pacientes con hepatitis D crónica de baja actividad, los principales signos clínicos son hepatomegalia, a veces esplenomegalia y posibles síntomas de intoxicación como fatiga e irritabilidad. Algunos pacientes presentan hematomas en las extremidades y signos extrahepáticos como telangiectasias o eritema palmar. Entre las pruebas funcionales hepáticas, destacan la hiperenzimemia moderada y una ligera disminución del índice de protrombina. Los pacientes con hepatitis D crónica de alta actividad se caracterizan por síntomas de intoxicación y fenómenos dispoíticos. Casi la mitad de los pacientes presentan mayor fatiga, inestabilidad emocional y agresividad en las relaciones con familiares y compañeros. Si bien mantienen el apetito, la mayoría de los pacientes presentan molestias gastrointestinales como náuseas, sensación de pesadez en la región epigástrica e hipocondrio derecho, y flatulencia. Rara vez se registra ictericia y subictericia de la esclerótica. Se observa hepatomegalia en todos los pacientes. La mitad de los pacientes presentan esplenomegalia, síndrome hemorrágico en forma de hematomas en las extremidades y el tronco, hemorragias nasales breves y exantema petequial limitado. Con frecuencia se observan telangiectasias en forma de pequeños elementos, principalmente en la cara, el cuello y las manos. El eritema palmar es característico, y la disproteinemia pronunciada es característica.

Las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la hepatitis D crónica con transición a cirrosis se manifestaron principalmente por síntomas pronunciados de intoxicación, fenómenos dispépticos, ictericia cutánea y esclerótica, y un significativo agrandamiento y compactación del hígado, consistentes con la alta ecogenicidad del órgano en la ecografía. Los síntomas constantes fueron un significativo agrandamiento del bazo y manifestaciones hemorrágicas con alta frecuencia de hemorragias nasales y erupciones petequiales. El eritema palmar se detecta en casi todos los pacientes. Junto con los síntomas clínicos pronunciados, estos niños presentan una alta actividad de las enzimas hepáticas, una marcada disminución del índice de protrombina y del título de sublimados, y un aumento del contenido de y-globulinas en el suero sanguíneo.

Según las observaciones de DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995), VE Syutkin (1999), el curso combinado de hepatitis D crónica y CHB en pacientes adultos es raro - 10-16% de los casos. Básicamente, se observa la supresión de la replicación del virus de la hepatitis B por el virus de la hepatitis D. Al mismo tiempo, el cuadro clínico de CHD no difiere significativamente del de CHB. Predominan las quejas de naturaleza asténica (debilidad, aumento de la fatiga, alteración del sueño), pérdida de peso, dolor y pesadez en el hipocondrio derecho. Se observa ictericia en algunos pacientes. Un análisis de sangre bioquímico registra un aumento en la actividad de ALT y AST de 3 a 10 veces, en algunos casos hay un aumento en el contenido de bilirrubina debido a la fracción conjugada con un aumento simultáneo en el nivel de GGTP, así como un aumento moderado en la concentración de y-globulinas.

Evolución y pronóstico de la hepatitis D crónica

En caso de sobreinfección con el virus de la hepatitis delta en pacientes con hepatitis C crónica, además del riesgo de desarrollar hepatitis fulminante, como en los portadores del VHB, existe una probabilidad extremadamente alta de progresión del proceso patológico en el hígado y desarrollo rápido de cirrosis hepática.

En este caso se distinguen tres variantes principales del curso de la hepatitis D crónica:

• evolución rápidamente progresiva con desarrollo de descompensación e insuficiencia hepática en un período de varios meses a 2 años (en el 5-10% de los pacientes, principalmente consumidores de fármacos psicotrópicos);
• evolución relativamente tranquila y no progresiva (en el 15% de los pacientes);
• desarrollo de fibrosis grave y cirrosis del hígado durante varios años con un estado estable y desarrollo de descompensación después de 10-30 años - en el 70-80% de los pacientes.

En los últimos años, al evaluar la evolución y el pronóstico de la hepatitis D crónica, se ha prestado cada vez más atención al genotipo del virus de la hepatitis D. Se ha establecido que el genotipo I se caracteriza por un espectro de diferentes opciones de evolución; el genotipo II se caracteriza por una evolución leve, principalmente no progresiva, y el genotipo III es el más grave, de rápida progresión y con un desenlace temprano en cirrosis hepática.

La hepatitis D crónica se caracteriza por la persistencia de la actividad a largo plazo. Durante un período de observación de 2 a 10 años, solo el 24 % de los pacientes experimenta una remisión persistente.

La relación entre el VHB y el virus de la hepatitis D en el proceso de las hepatitis B y D crónicas parece ambigua. Muchos investigadores destacan el efecto inhibidor del virus de la hepatitis delta sobre la actividad del VHB. Al mismo tiempo, según otros autores, la hepatitis B crónica y la enfermedad coronaria crónica pueden persistir durante un tiempo prolongado con signos de actividad replicativa de ambos patógenos.

Como muestran las observaciones, en la hepatitis C crónica y la enfermedad coronaria, se produce una seroconversión gradual del HBeAg a anti-HB, y el ADN del VHB desaparece con la replicación continua del virus de la hepatitis delta (conservación del antígeno delta en las células hepáticas y del anti-delta en el suero sanguíneo en títulos altos). Al parecer, la replicación completa del VHB cesa con el tiempo, y la actividad del proceso patológico en el hígado se mantiene gracias a la reproducción del virus de la hepatitis delta. Esta cuestión fundamental requiere mayor estudio.

Diagnóstico de la hepatitis D crónica

La sobreinfección por el virus de la hepatitis delta en el contexto de una infección crónica por el virus HB se manifiesta con síntomas clínicos de hepatitis aguda. Es de importancia decisiva la detección de IgM anti-delta previamente ausente en el suero sanguíneo. La disminución de la concentración de HBsAg en el momento de la sobreinfección por el virus de la hepatitis delta tiene importancia diagnóstica. Entre otros criterios diagnósticos de la sobreinfección por delta, es característica la disminución o desaparición completa de los títulos de anti-HBc.

Es importante destacar que M. Rizzett® (2000) señala que, ante un cuadro clínico claro de sobreinfección por delta, el único marcador del virus puede ser el antígeno delta en el tejido hepático. Las dificultades diagnósticas con la sobreinfección por delta son especialmente características cuando se presenta en portadores del virus de la hepatitis B o en pacientes con hepatitis B crónica de curso lento que desconocen su estado de portador o enfermedad. En estos casos, la detección de HBsAg en el cuadro clínico de una hepatitis típica orienta claramente al médico únicamente hacia la hepatitis B viral, y solo la detección de marcadores del virus delta y la persistencia continua de HB5A§ permiten realizar el diagnóstico correcto.

También es posible una tercera situación, cuando se desconoce el inicio de la infección por delta en la HBC actual y se diagnostica durante el siguiente examen clínico o de seguimiento. El criterio principal para la infección por delta en estos casos es la detección de IgM anti-delta y anti-delta total en títulos permanentemente altos. En el caso de la HBC subclínica, la presencia de infección por delta puede establecerse mediante la detección de títulos elevados de anti-delta.

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Tratamiento de la hepatitis D crónica

Considerando la presencia de trastornos inmunológicos persistentes (deficiencia y desequilibrio de los parámetros inmunitarios del sistema T, depresión macrófaga) en pacientes con hepatitis D crónica, la mayoría de los médicos clínicos consideran razonable el uso de inmunomoduladores para corregir el estado inmunitario. Se utilizaron como inmunocorrectores levodopa (Decaris), la vacuna BCG y el fármaco para el timo taktivin.

Bajo la influencia de taktivin en niños con hepatitis D crónica, el nivel de linfocitos T, que estaba reducido antes del inicio del tratamiento, aumentó entre un 20 % y un 30 %, y la proporción de linfocitos T cooperadores/supresores se estabilizó de 10 ± 2,4 a 4,7 ± 0,62 (p = 0,05). Al finalizar el tratamiento con taktivin, se observó una remisión clínica y bioquímica que duró entre 6 meses y 1 año en 1 de 6 pacientes.

Así, la terapia inmunocorrectora de la hepatitis D crónica produce cambios positivos en los parámetros inmunológicos, pero no tiene un efecto significativo sobre la replicación del patógeno; la remisión sólo se ha observado en pacientes individuales.

En pacientes adultos con hepatitis D crónica, el uso de timosina, ribavirina y lamivudina fue ineficaz (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Actualmente, el único fármaco para el tratamiento de pacientes con hepatitis D crónica es el interferón alfa, recetado en dosis altas: de 5 a 10 millones de UI al día durante 12 meses o más. Solo se observa una respuesta persistente en el 10-15 % de los pacientes. Según médicos nacionales, la frecuencia de una respuesta persistente tras un tratamiento de 12 meses con interferón alfa en pacientes con hepatitis D crónica fue del 16,6 %.

Resumiendo los resultados, cabe destacar que la efectividad de la terapia inmunomoduladora y de la terapia con interferón para la hepatitis D crónica en niños es baja e inestable, lo que coincide con los datos de Di Marco et al. (1996).

Otros médicos concluyen lo mismo sobre el tratamiento de la hepatitis D crónica. Así, F. Rosma et al. (1991) demostraron en un estudio aleatorizado que el uso de interferón alfa en la dosis diaria generalmente aceptada de 3 millones de UI durante 6-12 meses en pacientes adultos no produce remisión en pacientes con hepatitis D crónica. Es cierto que la prescripción de dosis muy altas (9-10 millones de UI al día) de interferón alfa a pacientes adultos contribuye al inicio de la remisión en el 15-25% de los casos de hepatitis D crónica. Sin embargo, se sabe que aumentar la dosis de interferón conlleva un aumento en la frecuencia de efectos secundarios graves del fármaco.