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Hepatitis por citomegalovirus
Último revisado: 05.07.2025
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Epidemiología
La infección por CMV está muy extendida. Entre el 70 % y el 80 % de los adultos presentan anticuerpos neutralizantes del virus en la sangre. El virus se excreta en la orina en el 4 % y el 5 % de las embarazadas, se detecta en raspados cervicales en el 10 % y en la leche materna en el 5 % y el 15 % de las madres lactantes. Entre los recién nacidos fallecidos por diversas causas, se detectan signos de infección generalizada por CMV en el 5 % y el 15 %. La hepatitis por citomegalovirus representa el 1 % de la estructura etiológica de la hepatitis ictérica aguda de etiología viral. Sin embargo, hasta la fecha no se ha estudiado la prevalencia de la hepatitis por citomegalovirus en general.
La fuente de infección por CMV es únicamente una persona, una persona enferma o un portador del virus. La transmisión se produce por contacto, con menos frecuencia por gotitas en el aire y por vía enteral. Además, la infección puede ocurrir por vía parenteral, incluso durante las transfusiones de sangre. Esta vía de transmisión es aparentemente más común de lo que se cree, lo cual se confirma por la detección frecuente de citomegalovirus en donantes (hasta en un 60%). La vía de transmisión transplacentaria de la infección ha sido probada fehacientemente. La infección del feto se produce a través de la madre, portadora del virus. La infección se transmite directamente a través de la placenta o durante el parto durante el paso del niño por el canal del parto. Los recién nacidos pueden infectarse a través de la leche materna.
En la hepatitis por citomegalovirus, las vías de infección predominantes son aparentemente la parenteral y la perinatal, cuando el citomegalovirus entra directamente a la sangre, sin pasar por el aparato linfoide del paciente.
Causas hepatitis por citomegalovirus
El citomegalovirus, miembro de la familia Herpesviridae, fue aislado en 1956 por M. Smith. Según la clasificación moderna, se denomina virus del herpes humano tipo 5 (HHV5). Actualmente se conocen dos serotipos de citomegalovirus. Morfológicamente, es similar al virus del herpes simple. El virión contiene ADN, tiene un diámetro de 120-140 nm y se cultiva bien en fibroblastos de embriones humanos. El virus se conserva bien a temperatura ambiente, es sensible al éter y a los desinfectantes. Tiene un efecto interferonógeno débil. El citomegalovirus causa enfermedad exclusivamente en humanos. El feto y los recién nacidos son especialmente sensibles al virus.
Patógenos
Patogenesia
La patogenia de la hepatitis por citomegalovirus aún no está clara. Tradicionalmente, se cree que el CMV afecta principalmente las vías biliares, desarrollando hepatitis colestásica. Sin embargo, se admite un efecto citopático directo del CMV sobre el parénquima hepático. Algunos consideran que el citomegalovirus es un agente hepatotrópico indudable. En este caso, se puede observar daño hepático tanto en la infección congénita como en la adquirida por CMV.
En la formación de daño aislado a los hepatocitos en la hepatitis por citomegalovirus, la entrada directa del patógeno a la sangre (mecanismo de infección parenteral) puede desempeñar un papel importante. En este caso, el virus no penetra en el sistema linfático y, por lo tanto, en los ganglios linfáticos regionales, ni se multiplica en ellos. El patógeno aparece inmediatamente en el torrente sanguíneo general, desde donde penetra en el parénquima hepático. Esta fase de la cadena patogénica se denomina convencionalmente difusión parenquimatosa. En este caso, el virus puede penetrar inmediatamente en los hepatocitos, donde encuentra las condiciones para su reproducción.
En la patogenia de la hepatitis por citomegalovirus aislada, no se puede excluir el papel de diferentes genotipos de citomegalovirus, así como el polimorfismo de genes candidatos del complejo principal de histocompatibilidad (sistema HLA) en el cromosoma 6 de un individuo susceptible.
Patomorfología
Los cambios morfológicos en la hepatitis aguda por citomegalovirus en adultos sanos se caracterizan por una combinación de granulomas intralobulillares con infiltración sinusoidal por células mononucleares, así como inflamación periportal. La necrosis de los hepatocitos puede ser leve.
En adultos inmunocomprometidos (que se han sometido a un trasplante de riñón) con hepatitis crónica por citomegalovirus, se observa fibrosis periportal y perisinusoidal, infiltración de células mixtas, balonización hepatocitaria y signos de colestasis. En las primeras etapas de la enfermedad, se detectan antígenos de citomegalovirus en el hígado en las células sinusoidales como resultado de la propagación hematógena del virus. Se observan cambios necróticos y distróficos en los hepatocitos, infiltración linfocítica y activación de las células de Kupffer, mientras que la transformación celular específica es rara. La hepatitis por citomegalovirus en estos pacientes se acompaña de síndrome colestásico y síndrome de desaparición de la vía biliar. En este caso, se detectan antigenemia pp65 y ADN de CMV en los hepatocitos, y pueden observarse signos de cirrosis hepática.
Además de los cambios clásicos característicos de la hepatitis viral, los pacientes con daño hepático por citomegalovirus pueden presentar pequeños agregados de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, a menudo ubicados alrededor del hepatocito infectado con inclusiones intranucleares de CMV. Los métodos de inmunohistoquímica han revelado que la granularidad basófila del citoplasma en células sin inclusiones intranucleares clásicas de CMV se debe a la presencia de material de citomegalovirus. Por lo tanto, no solo las inclusiones intranucleares del virus, sino también la granularidad basófila del citoplasma son un signo característico de la hepatitis por CMV.
En general, en pacientes inmunodeprimidos, la infección por CMV tiene un efecto citopatógeno más pronunciado y causa una lisis más extensa de los hepatocitos que en pacientes inmunocompetentes con hepatitis por CMV.
Los cambios morfológicos en el tejido hepático de niños con hepatitis congénita por CMV se caracterizan por transformación de células gigantes de los hepatocitos, colestasis, fibrosis portal, proliferación del epitelio del conducto biliar y, en casos de formas fulminantes, necrosis hepática masiva.
Síntomas hepatitis por citomegalovirus
La hepatitis por citomegalovirus puede tener un curso tanto agudo como crónico.
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Hepatitis aguda adquirida por citomegalovirus
La hepatitis aguda adquirida por CMV en niños, adolescentes y adultos jóvenes puede diagnosticarse dentro del complejo sintomático de la mononucleosis infecciosa. Sin embargo, en algunos casos, se observa daño hepático aislado. En este caso, la enfermedad se presenta en forma anictérica, leve, moderada o grave. En casos aislados, puede desarrollarse una hepatitis fulminante.
El período de incubación de la hepatitis por CMV no se ha establecido con precisión. Se presume que es de 2 a 3 meses.
Periodo preictérico. Las manifestaciones clínicas y los parámetros de laboratorio en la hepatitis aguda por CMV no difieren fundamentalmente de los de la hepatitis viral de otras etiologías. La enfermedad comienza gradualmente. Los pacientes experimentan disminución del apetito, debilidad, cefalea y dolor abdominal. En algunos casos, la temperatura corporal alcanza los 38 °C.
La duración del período preictérico de la hepatitis A aguda por CMV suele oscilar entre 3 y 7 días.
Las manifestaciones clínicas del período preictérico pueden estar ausentes. En estos casos, la forma inicial manifiesta de la hepatitis por citomegalovirus se presenta con ictericia.
Periodo ictérico. En pacientes con ictericia, los síntomas de intoxicación observados en el periodo preictérico persisten o incluso se intensifican.
Las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la hepatitis aguda por citomegalovirus no son fundamentalmente diferentes de las de la hepatitis viral de otras etiologías.
La duración del período ictérico en la hepatitis aguda por citomegalovirus varía de 13 a 28 días.
El período postictérico de la enfermedad se caracteriza por la normalización del bienestar del paciente, una disminución del tamaño del hígado y del bazo y una disminución significativa de la actividad enzimática.
Hepatitis crónica por citomegalovirus
La hepatitis crónica por citomegalovirus se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes inmunodeprimidos (infectados por VIH, que reciben tratamiento inmunosupresor, que se han sometido a un trasplante de hígado, etc.). Así, se observa daño del injerto por citomegalovirus en el 11-28,5 % de los pacientes sometidos a un trasplante de hígado por diversas razones (enfermedades hepáticas autoinmunes, hepatitis vírica, etc.). Se detecta ADN de CMV en los hepatocitos del 20 % de los receptores de trasplante de hígado con un cuadro clínico, bioquímico e histológico de hepatitis.
Sin embargo, el desarrollo de hepatitis crónica por citomegalovirus también es posible en niños y adultos inmunocompetentes. En este caso, la hepatitis crónica puede desarrollarse como un proceso crónico primario o como resultado de una hepatitis por citomegalovirus manifiesta inicial.
Los parámetros clínicos y de laboratorio en pacientes con hepatitis crónica adquirida por CMV no difieren fundamentalmente de los observados en la hepatitis viral crónica de otras etiologías.
En pacientes con hepatitis crónica adquirida por CMV, predomina la actividad baja o moderada del proceso. En casi tres cuartas partes de los casos, se diagnostica fibrosis hepática moderada o grave.
Durante el período de remisión, los síntomas de intoxicación en pacientes con hepatitis crónica adquirida por CMV son prácticamente inexistentes. Las manifestaciones extrahepáticas desaparecen en la mayoría de los pacientes. El hígado y el bazo disminuyen de tamaño, pero no se observa su normalización completa. Por lo general, el borde del hígado sobresale por debajo del arco costal no más de 1-2 cm. El bazo se palpa a menos de 1 cm por debajo del borde del arco costal. La actividad enzimática sérica no supera los valores normales.
Las manifestaciones clínicas de la hepatitis adquirida por citomegalovirus son similares a las de la hepatitis viral aguda y crónica, con diferente gravedad. En tres cuartas partes de los casos de hepatitis crónica adquirida por citomegalovirus se diagnostica fibrosis hepática moderada o grave.
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Hepatitis congénita por citomegalovirus
La infección congénita por CMV puede presentarse tanto de forma generalizada, con daño a múltiples órganos y sistemas, como localizada, incluyendo el hígado. El daño hepático es típico de la infección congénita por CMV y se presenta en el 40-63,3% de los pacientes. Las alteraciones hepáticas incluyen hepatitis crónica, cirrosis, colangitis y colestasis intralobulillar. Se han registrado daños en las vías biliares extrahepáticas, desde inflamación hasta atresia. Hasta la fecha, el papel del citomegalovirus en la génesis del daño a las vías biliares extrahepáticas (atresia, quistes) sigue sin estar claro.
La hepatitis congénita por citomegalovirus se presenta principalmente en niños durante los primeros meses de vida y se presenta en forma anictérica con hepatoesplenomegalia y actividad bioquímica, o en forma ictérica con ictericia, orina oscura, hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina y GGT, y cirrosis hepática en la mitad de los pacientes. Asimismo, puede presentarse en formas agudas y prolongadas con ictericia de una o dos ondas, intoxicación leve, aumento de la actividad de las enzimas hepatocelulares de 2 a 3 veces y síndrome colestásico (en un tercio de los pacientes). En raras ocasiones, la hepatitis crónica se desarrolla como un proceso crónico primario sin ictericia y con actividad patológica moderada o alta.
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Hepatitis crónica primaria congénita por citomegalovirus
Entre los niños con hepatitis crónica congénita por CMV, se diagnostica una actividad mínima del proceso patológico en el hígado en 1/4 de los casos, una actividad baja en 1/3 de los casos y una actividad moderada en 1/3 de los pacientes.
El proceso tiene una marcada tendencia fibrosante. En un tercio de los pacientes se diagnostica fibrosis pronunciada y, en otro tercio, signos de cirrosis hepática.
Las manifestaciones clínicas y los parámetros de laboratorio en la hepatitis crónica congénita por CMV no tienen diferencias fundamentales con respecto a la hepatitis viral de otras etiologías.
Durante el período de remisión, los síntomas de intoxicación en pacientes con hepatitis crónica congénita por CMV son prácticamente inexistentes. Las manifestaciones extrahepáticas desaparecen en la mayoría de los niños. El hígado y el bazo disminuyen de tamaño, pero no se observa su normalización completa. Por lo general, el borde del hígado sobresale por debajo del arco costal no más de 1-2 cm. El bazo se palpa a menos de 1 cm por debajo del borde del arco costal en la mayoría de los pacientes con esplenomegalia. La actividad enzimática sérica no supera los valores normales.
Hepatitis por citomegalovirus en pacientes con trasplante de hígado
La hepatitis por citomegalovirus es la manifestación más común de la infección por CMV en el contexto de terapia inmunosupresora. En estos casos, el diagnóstico de hepatitis por citomegalovirus se establece con base en los resultados de la biopsia hepática y se confirma mediante cultivo viral, antígeno ppb5, PCR e inmunohistoquímica. La mayoría de los pacientes con hepatitis por CMV desarrollan daño hepático aislado, y solo unos pocos desarrollan una infección generalizada por CMV. A los pacientes se les prescribe ganciclovir intravenoso. En el SIDA, la hepatitis por citomegalovirus se observa en el 3-5% de los pacientes.
En pacientes sometidos a trasplante hepático ortotópico y en pacientes con SIDA, es posible desarrollar estenosis de las vías biliares extrahepáticas causadas por citomegalovirus, lo cual se confirma mediante la detección del virus B en el epitelio de las vías biliares. La infección del donante y del receptor del hígado por citomegalovirus antes del trasplante se considera un factor que contribuye al rechazo del trasplante.
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La evolución de la hepatitis por citomegalovirus
La enfermedad puede ser aguda (35%) y finalizar en recuperación con restablecimiento completo de la función hepática en un plazo de 1 a 3 meses. En el 65% de los pacientes, como resultado de una hepatitis manifiesta por citomegalovirus, la enfermedad se vuelve crónica.
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Diagnostico hepatitis por citomegalovirus
La hepatitis por citomegalovirus se diagnostica mediante una combinación de datos clínicos, bioquímicos y serológicos. La enfermedad suele comenzar con manifestaciones astenodispépticas: malestar general, debilidad, pérdida de apetito, acompañadas de aumento del tamaño del hígado e hiperfermentemia. Los antecedentes del paciente pueden indicar manipulaciones parenterales 2-3 meses antes de la enfermedad actual; no se detectan marcadores de los virus de la hepatitis A, B, C, U, G, etc. en el suero sanguíneo.
Es importante considerar que la hepatitis por citomegalovirus se caracteriza por un síndrome de citólisis pronunciado. Para su indicación, se utiliza ampliamente la determinación de la actividad de las aminotransferasas (ALT, AST) y las fracciones de LDH (LDH-4, LDH-5). El aumento de la actividad de las enzimas hepáticas es característico de la hepatitis aguda y de la fase de exacerbación de la hepatitis crónica por citomegalovirus. El grado de aumento de la actividad de las enzimas hepáticas en diversas formas de hepatitis por citomegalovirus se corresponde con el de la hepatitis viral de otras etiologías.
En presencia de ictericia, es importante determinar el nivel de bilirrubina total y la relación de las fracciones conjugada y no conjugada.
La actividad del proceso inflamatorio hepático se refleja, en cierta medida, en el espectro proteico sérico. En la mayoría de los casos, los pacientes con hepatitis crónica por CMV mantienen un nivel normal de proteína total en suero: 65-80 g/l. En pacientes con hepatitis crónica por CMV de alta actividad, se produce disproteinemia debido a una disminución del nivel de albúmina y un aumento de la fracción de glóbulos y novas. La disproteinemia es moderada y alcanza una expresión significativa solo en algunos pacientes, cuando el nivel de albúmina desciende por debajo del 45 % y el de globulina y supera el 25 %.
Durante la exacerbación de la hepatitis crónica por citomegalovirus, la disminución de la función de síntesis de proteínas es más significativa cuanto más grave es el proceso inflamatorio hepático. En pacientes con hepatitis crónica, se desarrollan trastornos de la coagulación sanguínea (hipocoagulación) de diversos grados, principalmente debido a una disminución de la función de síntesis hepática.
La imagen ecográfica del hígado en la hepatitis aguda y crónica por CMV no es diferente de la de la hepatitis viral de otras etiologías.
El método de ecografía Doppler se utiliza para determinar el flujo sanguíneo en el sistema venoso porta y la presencia de anastomosis portocava, lo que permite el diagnóstico de hipertensión portal, incluso en pacientes con cirrosis hepática de etiología por citomegalovirus.
Los estudios morfológicos permiten una evaluación objetiva de la naturaleza del proceso patológico en el hígado, su dirección y también sirven como uno de los criterios obligatorios para la eficacia de la terapia.
Los resultados de una biopsia por punción pueden tener un valor diagnóstico diferencial decisivo. Con una punción hepática de tamaño adecuado, la información morfológica obtenida es crucial para evaluar la actividad y el grado de fibrosis de la hepatitis crónica, así como para la elección de las estrategias terapéuticas.
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Tratamiento hepatitis por citomegalovirus
Las preparaciones de ganciclovir e interferón A recombinante se utilizan para tratar la hepatitis por citomegalovirus.
A continuación se presentan los resultados de un estudio clínico en el que se trató a 85 niños que recibieron Viferon para la hepatitis crónica por citomegalovirus. De ellos, 31 presentaban hepatitis adquirida por CMV y 54 congénita. En 49 niños, la hepatitis congénita por citomegalovirus se asoció con daño del sistema biliar (44 con atresia y 5 con quistes biliares), y en cinco con daño del sistema nervioso central.
Entre los pacientes observados había 47 niños y 38 niñas. 55 niños tenían menos de 1 año, 23 tenían entre 1 y 3 años y 7 tenían más de 3 años.
Para el tratamiento de la hepatitis viral crónica, 45 niños recibieron Viferon en monoterapia en supositorios rectales, 31 recibieron Viferon en combinación con inmunoglobulinas intravenosas y 9 niños recibieron una terapia combinada de Viferon y ganciclovir. La dosis de interferón es de 5 millones/m² , 3 veces por semana.
La duración del tratamiento fue de 6 meses en 67 pacientes, de 9 meses en 11 y de 12 meses en 7 niños. Los criterios de eficacia del tratamiento con interferón se determinaron según el consenso de EUROHEP.
El grupo control estuvo compuesto por 43 niños. Incluía 29 pacientes con hepatitis congénita y 14 con hepatitis crónica de etiología por citomegalovirus. Estos niños recibieron terapia básica, que incluía únicamente coleréticos, preparados vitamínicos y hepatoprotectores.
Además del seguimiento clínico y bioquímico, se verificó la actividad replicativa del citomegalovirus durante el curso de la enfermedad.
La proporción de niños con hepatitis crónica por CMV que lograron una remisión completa con viferon fue baja y no alcanzó el 20%. Sin embargo, el grupo combinado de niños que presentó cierta remisión representó el 78,8% del total de niños tratados. Al mismo tiempo, la remisión estuvo ausente en casi una cuarta parte de los pacientes. Cabe destacar también que ningún niño del grupo control presentó remisión espontánea durante el mismo período.
Un análisis comparativo de la eficacia del tratamiento con viferon en niños con hepatitis congénita y adquirida por CMV no mostró diferencias significativas en el porcentaje de remisión con respecto al tratamiento con viferon. Los valores de p oscilaron entre p > 0,05 y p > 0,2.
Para responder a la pregunta sobre la dependencia de la frecuencia de remisión en la hepatitis por citomegalovirus durante el tratamiento con el régimen de tratamiento, se identificaron tres grupos. El primero incluyó a pacientes que recibieron Viferon en monoterapia, el segundo a niños que recibieron Viferon en combinación con inmunoglobulinas intravenosas, y el tercero a aquellos que recibieron terapia combinada con Viferon y ganciclovir.
No se observaron diferencias significativas en los resultados del tratamiento entre pacientes de diferentes grupos. Solo se observó una tendencia hacia una menor gravedad de la citólisis en los niños que recibieron tratamiento combinado con Viferon e inmunoglobulinas intravenosas. Los valores de p oscilaron entre p > 0,05 y p > 0,1.
Se observa un patrón similar al evaluar la actividad replicativa del CMV en la hepatitis crónica por citomegalovirus en niños que recibieron diversos regímenes de tratamiento. La frecuencia de detección de ADN del CMV durante la observación dinámica fue prácticamente idéntica en los niños de los tres grupos. Solo se observó una actividad replicativa del CMV ligeramente menor en los pacientes tratados con Viferon en combinación con inmunoglobulinas intravenosas. Los valores de p oscilaron entre p > 0,05 y p > 0,2.
Más información del tratamiento
Prevención
No se ha desarrollado una prevención específica de la infección por CMV. Se están realizando trabajos experimentales para crear una vacuna.
No se aplican medidas antiepidémicas en focos de infección. Dado el posible papel del mecanismo de infección parenteral en la formación de la hepatitis por citomegalovirus, las medidas para suprimir cualquier posibilidad de infección parenteral, incluida la transfusión, parecen especialmente importantes. El uso de agujas desechables y el cumplimiento de las normas de esterilización del instrumental quirúrgico pueden prevenir completamente la infección durante las manipulaciones parenterales.
Para prevenir la infección por citomegalovirus durante las transfusiones de sangre y sus componentes, es necesario decidir realizar la prueba del ADN del CMV en la sangre del donante.