Bronquiolitis obliterante: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La bronquiolitis obliterante es una enfermedad del grupo de las “enfermedades del tracto respiratorio pequeño” en la que se ven afectados los bronquiolos, vías respiratorias con un diámetro inferior a 2-3 mm que no tienen base cartilaginosa ni glándulas mucosas.

Se distingue entre bronquiolos terminales y respiratorios. Los bronquiolos terminales (membranosos) son vías respiratorias de conducción de aire, cuya pared contiene células musculares lisas. Los bronquiolos terminales se dividen en bronquiolos respiratorios de primer, segundo y tercer orden.

Los bronquiolos respiratorios de tercer orden se ramifican en conductos alveolares, que se ramifican de 1 a 4 veces y terminan en sacos alveolares. Tres generaciones de bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y sacos alveolares conforman la sección respiratoria, donde se produce el intercambio de gases entre el aire y la sangre.

La pared de los bronquiolos respiratorios contiene células epiteliales ciliadas y alveolocitos, y carece de células musculares lisas. El número de células ciliadas disminuye a medida que los bronquiolos respiratorios se ramifican y aumenta el número de células cuboidales no ciliadas.

Los bronquiolos respiratorios son vías respiratorias de transición, es decir, participan tanto en el paso del aire como en el intercambio de gases.

El área transversal de las vías respiratorias pequeñas es de 53-186 cm³ ^, mucho mayor que el área de la tráquea (3-4 cm³ ⁾ y los grandes bronquios (4-10 cm³ ⁾. Las vías respiratorias pequeñas representan solo el 20 % de la resistencia respiratoria total. Por ello, el daño a los bronquiolos en las primeras etapas de la enfermedad puede no presentarse con síntomas pronunciados. Con un daño avanzado de las vías respiratorias pequeñas, se presenta un cuadro clínico vívido.

Causas y patogenia de la bronquiolitis obliterante

Las principales causas de la enfermedad son:

• complejo corazón-pulmón y trasplante de médula ósea;
• infecciones virales (virus respiratorio sincitial, VIH, adenovirus, citomegalovirus, etc.);
• infección por micoplasma;
• inhalación de sustancias tóxicas (dióxido de azufre, dióxido de nitrógeno, cloro, fosgeno, amoníaco, cloropicrina, etc.);
• enfermedades difusas del tejido conectivo (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren);
• tomar ciertos medicamentos (D-penicilamina, preparados de oro, sulfasalazina);
• enfermedad inflamatoria intestinal;
• radioterapia;
• Nefropatía por IgA;
• Síndrome de Stevens-Johnson (un tipo de eritema multiforme exudativo agudo, que se caracteriza por un curso extremadamente grave).

Las formas más estudiadas son las que se desarrollan tras un trasplante de pulmón. En la mayoría de los casos, se puede determinar la causa de la bronquiolitis obliterante. Si se desconoce la causa, la enfermedad se denomina idiopática.

En la bronquiolitis obliterante se desarrolla inflamación y posteriormente fibrosis grave en los bronquiolos.

Los principales factores patogénicos son:

• Producción excesiva de citocinas, entre las que destacan el interferón gamma y la interleucina 1-0. En la obliteración de la bronquiolitis, aumenta la expresión génica de estas citocinas. La interleucina 1-beta regula el crecimiento de los linfocitos, su diferenciación y citotoxicidad, y el interferón gamma induce la expresión de antígenos HLA de clase II en las células epiteliales de los bronquiolos y regula la producción de inmunoglobulinas.
• aumento de la expresión de antígenos HLA de clase II en las células epiteliales bronquiolares (este mecanismo es importante principalmente en las formas autoinmunes de la enfermedad inducidas por fármacos posteriores al trasplante);
• activación de linfocitos T citotóxicos;
• alta actividad del factor de crecimiento derivado de plaquetas, que estimula la proliferación de fibroblastos;
• aumento de la secreción de fibronectina por las células epiteliales bronquiolares, que es un agente quimioterapéutico para los fibroblastos;
• Aumento significativo de la actividad de las integrinas, que se encargan de la adhesión de fibroblastos y células endoteliales a la fibronectina y al fibrinógeno. La adhesión de las células a la fibronectina se produce mediante la alfa-5-beta-1-integrina, y al fibrinógeno, mediante la alfa-5-beta-3-integrina. Estos procesos estimulan la formación de fibrosis en los bronquiolos.

Las principales manifestaciones patomorfológicas de la enfermedad son:

• infiltrado inflamatorio bronquiolar o peribronquiolar de densidad variable;
• desarrollo de bronquioloectasias con estasis de secreciones, acumulación de macrófagos y tapones mucosos;
• obliteración parcial o completa de los bronquiolos por tejido conectivo cicatricial grueso;

En la bronquiolitis obliterante, los bronquiolos terminales suelen verse afectados. Los bronquiolos respiratorios, los conductos alveolares, los sacos alveolares y los alvéolos no participan en el proceso inflamatorio. Además de las vías respiratorias de pequeño calibre, los bronquios de gran calibre también participan en el proceso inflamatorio, en el que a menudo se encuentran bronquioloectasias cilíndricas, tapones mucosos, exudado purulento e infiltrado inflamatorio crónico.

En la bronquiolitis obliterante postrasplante es característico el daño a los vasos pulmonares.

Síntomas de la bronquiolitis obliterante

Las principales manifestaciones clínicas de la bronquiolitis obliterante son las siguientes:

1. La disnea progresiva es un síntoma fundamental de la enfermedad. Al principio, la disnea molesta principalmente tras el esfuerzo físico, pero posteriormente aumenta rápidamente y se vuelve constante.
2. Una tos improductiva es un síntoma común de la enfermedad.
3. Durante la auscultación de los pulmones en los diferentes estadios de la enfermedad, se escuchan estertores sibilantes secos, a veces un "chirrido" inspiratorio característico, especialmente en las partes inferiores de los pulmones, sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, la respiración vesicular se debilita cada vez más y las sibilancias secas desaparecen.
4. El proceso patológico a menudo afecta a los bronquios grandes, en los que puede producirse una colonización de la flora bacteriana (más a menudo Pseudomonas aeruginosa) y fúngica (Aspergillus fumigatus), que provoca temperatura corporal elevada, tos productiva y posible formación de bronquiectasias.
5. En las últimas etapas de la enfermedad, se desarrollan cianosis cálida difusa, respiración entrecortada y tensión pronunciada de los músculos respiratorios accesorios.

La aparición de la bronquiolitis obliterante puede ser aguda (tras la inhalación de ácido clorhídrico o dióxido de azufre, después de infecciones virales), retardada, es decir, después de un intervalo claro (tras la inhalación de óxido nítrico) y gradual, casi imperceptible, en enfermedades difusas del tejido conectivo y después del trasplante de pulmón.

Diagnóstico de la bronquiolitis obliterante

Investigación instrumental

Radiografía de los pulmones

La radiografía puede mostrar aumento de la transparencia pulmonar (hiperventilación) y, con menor frecuencia, una diseminación débil de tipo focal-reticular. Sin embargo, estos cambios se observan solo en el 50 % de los pacientes.

Tomografía computarizada de alta resolución

Normalmente, los bronquiolos inalterados no son visibles en una tomografía computarizada, ya que el grosor de sus paredes no supera los 0,2 mm, lo cual es inferior a la resolución del método. En la bronquiolitis obliterante, los bronquiolos se hacen visibles debido al engrosamiento inflamatorio y fibroso de las paredes.

Los signos diagnósticos característicos en las tomografías computarizadas son:

• pequeñas opacidades ramificadas o nódulos centrolobulillares (debidos a engrosamientos peribronquiales);
• bronquiectasias, detectadas en la exhalación en el 70% de los pacientes;
• Oligoemia en mosaico de naturaleza "punteada" debido a hipoventilación y atrapamiento aéreo (la obliteración de los bronquiolos impide la evacuación completa del aire). La obliteración de los bronquiolos se acompaña de vasoconstricción secundaria en el contexto de hipoxia local. La oligoemia en mosaico se manifiesta por el aumento de la densidad del parénquima pulmonar correspondiente a los bronquiolos inalterados al exhalar, y las áreas afectadas se vuelven supertransparentes.

Pruebas funcionales

El estudio de la función respiratoria externa revela trastornos de tipo obstructivo:

• disminución de la ventilación pulmonar máxima;
• disminución de la FVC y del FEV1, así como del índice de Tiffeneau (FEV/VC).

También se considera característico un aumento de la concentración de óxido nítrico en el aire exhalado.

Análisis de gases en sangre

Las más características son la hipoxemia y la hipocapnia, detectándose con menor frecuencia la hipercapnia.

Broncoscopia, biopsia pulmonar

La broncoscopia no es informativa, ya que el proceso patológico se localiza distalmente a los bronquios, en los bronquiolos, y es difícil de examinar. La biopsia pulmonar transbronquial o abierta revela cambios inflamatorios y fibroplásicos característicos en los bronquiolos.

Clasificación clínica

La Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (1993) sugiere que el grado de bronquiolitis obliterativa se debe determinar determinando el FEV1 basal como el promedio de las dos mediciones previas más altas y luego comparando el valor actual del FEV1 con el basal.

• Grado 0: FEV1 mayor del 80% del valor basal.
• Grado I: FEV1 – 66-79% del nivel inicial.
• Grado II: FEV1 – 51-65% del nivel inicial.
• Grado III: FEV1 menor del 50% del valor basal.

Además, es necesario evaluar el cuadro histológico para identificar signos de bronquiolitis obliterante.

• Tipo A: no hay evidencia de bronquiolitis obliterante (o no se realizó biopsia).
• Tipo B: signos morfológicos de bronquiolitis obliterante.

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