Niveles de estudios clínicos de la osteoartritis

En el curso de los estudios preclínicos, se estudian un posible mecanismo de acción y la flexibilidad terapéutica (dosis tóxica efectiva) del fármaco.

Los resultados de la investigación preclínica pueden acortar la duración de un ensayo clínico de un fármaco potencial que modifica la estructura del cartílago.

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Fase I de ensayos clínicos de osteoartritis

Estudie la farmacocinética y la seguridad del medicamento, algunas veces además: la dosis del medicamento. Dependiendo de las tareas asignadas, los sujetos del estudio generalmente son voluntarios sanos o pacientes con osteoartritis sin patología concomitante. Óptimo para estudiar la seguridad del medicamento de prueba en la fase I es un estudio doble ciego, controlado con placebo con una o más dosis del medicamento. La evaluación de la efectividad del tratamiento puede actuar como una tarea secundaria.

Fase II de ensayos clínicos de osteoartritis

El objetivo de la Fase II es determinar la ideal terapéutica de latitud y regímenes de dosificación para el fármaco del estudio. Duración de los estudios y el número de pacientes que dependen del mecanismo de acción del fármaco, la duración de sus criterios de validez, de rendimiento que serán utilizados en el protocolo del estudio, la variabilidad de los parámetros estudiados, así como la población de estudio. En este y en estudios posteriores, es necesario determinar la dosis mínima efectiva y la máxima tolerada del fármaco, así como el perfil de los efectos de estas dosis en pacientes con osteoartritis.

El estudio de la fase II del fármaco sintomático debe ser aleatorizado y doble ciego controlado con placebo. La efectividad de los medicamentos se puede demostrar a los pocos días de la prueba. Es posible que se requiera un estudio más prolongado (dentro de algunas semanas) para demostrar el inicio lento del medicamento o la duración del efecto. Para estudiar la seguridad del medicamento, puede ser necesario un estudio aún más largo. Al realizar ensayos a largo plazo de medicamentos sintomáticos, puede ser necesario recetar medicamentos para el dolor. Para este fin, se deben prescribir analgésicos de acción corta después de un período de lavado adecuado.

Fase III de ensayos clínicos de osteoartritis

El objetivo de los ensayos clínicos de Fase III es demostrar convincentemente la eficacia y la seguridad de las dosis óptimas del fármaco del estudio y los regímenes de dosificación. En el transcurso del estudio, solo se evalúa una articulación (generalmente la articulación de la rodilla, con osteoartritis bilateral, la más afectada). En esta fase de ensayos clínicos, es necesario determinar finalmente la dosis y el régimen de dosificación que se recomendará para su uso en la práctica clínica, seguir estudiando su toxicidad y comparar el medicamento de prueba con referencia y / o placebo. El volumen y la duración del estudio deben planificarse de tal forma que, después de un período de tiempo necesario, se determine una diferencia clínica y estadísticamente significativa en los parámetros de eficacia del fármaco entre los grupos de pacientes principales y de control. El número necesario de pacientes y la duración del estudio de seguridad de medicamentos se calculan según las recomendaciones para enfermedades crónicas. Pautas para la industria.

La duración de los ensayos clínicos de fase III de la eficacia de los medicamentos sintomáticos de alta velocidad no debe ser superior a 4 semanas (a veces significativamente menor). Para objetivar el estudio, se necesita un período de "lavado" adecuado. Para un estudio más profundo de la seguridad de un agente sintomático de alta velocidad, un estudio corto doble ciego puede ser seguido por un ensayo doble ciego o abierto más largo. Para demostrar la efectividad de los medicamentos sintomáticos de acción lenta se requerirá un período más prolongado, así como anestesia adicional.

La cantidad de investigación necesaria para demostrar la efectividad de los medicamentos que modifican la estructura del cartílago no está definida. La duración de tal prueba no debe ser inferior a 1 año. Los principales o principales criterios de eficacia deberían ser los cambios estructurales en las articulaciones afectadas por la osteoartritis. El número de la población estudiada debe calcularse sobre la base de los resultados de la fase II.

Fase IV de ensayos clínicos de osteoartritis

La fase IV de los ensayos clínicos se lleva a cabo después de que las autoridades pertinentes aprueban el uso clínico del medicamento. Los estudios de fase IV se llevan a cabo para comprender mejor los datos de las observaciones clínicas, como resultado de lo cual la lista de indicaciones se está expandiendo. Además, el estudio estudia los efectos secundarios raros, así como la efectividad del tratamiento a largo plazo con el medicamento que se prueba. Algunos estudios de fase IV pueden estar abiertos.

Inclusión de pacientes en el estudio

Para estudiar el efecto sintomático del agente de prueba, el nivel inicial de severidad de los síntomas es importante, lo que permitirá evaluar su dinámica. Por lo tanto, los criterios obligatorios para incluir pacientes en el estudio de la efectividad de los medicamentos sintomáticos son los siguientes:

• la severidad del síndrome de dolor de acuerdo con el VAS de al menos 2.5 cm o en la escala de 5 puntos de Likert - al menos 1 punto;
• la presencia de ciertos criterios de osteoartritis radiológica, por ejemplo, Etapa II (o superior) de acuerdo con Kellgren y Lawrence TFO articulación de la rodilla (es decir, la presencia de cierta RP) o de la etapa II (o superior) en la escala modificada para articulaciones de la cadera Croft.

Entre los criterios para incluir en el estudio la efectividad de los medicamentos que modifican la estructura del cartílago, los siguientes son obligatorios:

• estudiar la capacidad de prevenir el desarrollo de cambios característicos de la osteoartritis de la etapa 0 o I en los patrones de rayos X según Kellgren y Lawrence (es decir, la ausencia de ciertos osteofitos); estudiar la capacidad de desacelerar el proceso patológico de la etapa II o III o prevenir su progresión de acuerdo con Kellgren y Lawrence, en los cuales el grado de estrechamiento de la brecha articular permite evaluar la progresión de la enfermedad;
• la presencia de dolor en las articulaciones que se examinan en el momento de la inclusión o en la anamnesis no es necesaria; la dinámica del síndrome de dolor se puede estudiar como un criterio secundario (complementario) de efectividad.

En estudios de fármacos que modifican la estructura del cartílago, es importante elegir una subpoblación de pacientes con alto riesgo de progresión rápida de la osteoartritis. Para determinar dicha subpoblación, es posible utilizar algunos marcadores biológicos capaces de predecir la progresión de los cambios en las radiografías de las articulaciones afectadas.

Además, entre los criterios de inclusión, es necesario indicar la edad y el sexo de los pacientes que se están estudiando, qué criterios de diagnóstico se utilizarán, qué articulaciones afectadas por la osteoartritis se estudiarán (p. Ej., Rodilla o cadera).

Los criterios de exclusión también deben estar claramente delineados; deben incluir lo siguiente:

• severidad de los síntomas de la osteoartritis;
• grado de cambios radiográficos;
• enfermedades concomitantes;
• la presencia de una úlcera péptica en una anamnesis (si se espera la toxicidad del fármaco en relación con la mucosa del tracto digestivo);
• terapia concomitante;
• embarazo / anticoncepción;
• inyección intraarticular de corticosteroides de depósito o ácidos hialurónicos;
• lavado mareal;
• presencia de osteoartritis secundaria.

El intervalo de tiempo transcurrido después de la última inyección intraarticular de un fármaco corticosteroide de depósito o ácido hialurónico es un criterio de exclusión importante. Es necesario para una minimización óptima de la posible influencia de las inyecciones intraarticulares en los síntomas de la osteoartritis. El intervalo recomendado es de al menos 3 meses. El investigador puede aumentar este intervalo cuando usa ácido hialurónico, ya que no hay datos confiables sobre la duración de su efecto sintomático. Cuando se realizan estudios largos (más de 1 año), es necesaria la estratificación de los pacientes que reciben inyecciones intraarticulares antes de la prueba.

Los criterios de exclusión adicionales son:

• lesión grave de la articulación afectada dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio;
• artroscopia durante 1 año antes del inicio del estudio;
• daño a la columna vertebral o las articulaciones de las extremidades inferiores, acompañado de un síndrome de dolor severo, que puede dificultar la evaluación de la articulación examinada;
• uso de dispositivos auxiliares para el movimiento (a excepción de la caña, muleta);
• enfermedades reumáticas concomitantes (p. Ej., fibromialgia);
• estado general severo del paciente.

Las mujeres en edad fértil deben examinarse durante el embarazo y, cuando se detecten, deben excluirse del estudio. Las características clínicas de los pacientes deben incluir:

• localización de la osteoartritis;
• la cantidad de articulaciones sintomáticas con síntomas clínicos;
• presencia de articulaciones de cepillos afectados por osteoartritis (nódulos de Geberden, Bushara, osteoartrosis erosiva);
• duración de los síntomas de la osteoartritis;
• el período desde la fecha del diagnóstico de la osteoartritis;
• tratamiento previo (medicamentos, dosis, duración de la terapia);
• El tratamiento quirúrgico de la articulación examinada en la anamnesia (incluso la artroscopia) con la indicación obligatoria de las fechas;
• el uso de dispositivos auxiliares (bastones, muletas, rodilleras);
• inyecciones intraarticulares en la anamnesis (fármaco, dosis, multiplicidad de inyecciones, duración del tratamiento, número de ciclos), indicando las fechas de las últimas inyecciones.

Además, las características clínicas de los pacientes pueden especificar:

• Fumar (cuántos cigarrillos al día, cuánto tiempo ha sido fumado, si no fuma actualmente, cuántos años han fumado y cuánto tiempo hace que se han negado a fumar);
• estado hormonal (el período de posmenopausia);
• enfermedades crónicas asociadas;
• tratamiento concomitante (p. Ej., estrógenos, medicamentos antiinflamatorios).

El protocolo de estudio se limita a la evaluación de un grupo de articulaciones (p. Ej., Rodilla o cadera). Con una lesión bilateral, la articulación se evalúa con los síntomas más severos de la lesión. Los cambios en la articulación contralateral pueden considerarse criterios secundarios. Al estudiar la efectividad de los fármacos potenciales que modifican la estructura del cartílago, los cambios en la articulación contralateral, que al comienzo del estudio estaban intactos o con cambios mínimos, pueden ser clínica y estadísticamente significativos. Este hecho debe tenerse en cuenta a la hora de elaborar un protocolo de investigación y analizar los resultados obtenidos.

En el examen físico de las articulaciones estudiadas, se debe prestar atención a la presencia de inflamación (por ejemplo, derrame articular), una reducción en el volumen de movimientos, deformidades y contracturas de la articulación. La presencia de una deformidad grave en valgo / varo de articulaciones grandes es un criterio de exclusión.

Al evaluar el grado de trastornos funcionales en la articulación examinada, se debe utilizar el sistema WOMAC o LEUKEN antes de comenzar el estudio.

Se debe realizar un examen físico general al principio y al final del estudio.

Una condición importante para la inclusión de un paciente en el estudio es la firma del consentimiento informado para la participación en un estudio compilado de acuerdo con la Declaración de Helsinki de la última revisión y aprobado por la estructura pertinente de la institución de investigación.

Procedimiento para conducir un ensayo clínico

Los estudios de la eficacia de los fármacos utilizados en la osteoartritis deben controlarse mediante doble ciego aleatorizado con grupos paralelos. Al comienzo del estudio, se utilizan exámenes de detección y visitas básicas (aleatorizadas), durante las cuales se recoge una anamnesis, se realizan análisis de sangre y otras pruebas, se verifica si el paciente cumple los criterios de inclusión, etc. Luego aleatorizamos a los pacientes de acuerdo con un esquema prediseñado.

Durante cada visita, además de examinar la articulación afectada, también es necesario medir la presión arterial, el pulso, determinar el peso corporal del paciente y también preguntarle sobre los efectos secundarios del tratamiento. Para objetivar la información recibida, el paciente debe ser examinado por el mismo médico, preferiblemente a la misma hora del día y el día de la semana durante todo el estudio.

Al compilar un protocolo de estudio, es necesario seleccionar un criterio de efectividad primario (preferiblemente uno). La elección de estos / estos criterios depende de los objetivos de la investigación y la clase del medicamento de prueba. Para fortalecer el diseño del estudio, el protocolo debe complementarse con uno o más criterios secundarios.

Los requisitos del período de "lavado"

Durante un cierto período antes del inicio del tratamiento con el fármaco sintomático probado, todos los analgésicos y medicamentos antiinflamatorios, incluidos los agentes tópicos , deben descartarse. La duración de este período está determinada por el tiempo necesario para detener el efecto clínico (por ejemplo, 5 semividas del medicamento). Durante el período de lavado, los pacientes pueden tomar paracetamol hasta 4 mg / día (en los EE. UU.) Y hasta 3 mg / día (en los países europeos). Este último también se cancela teniendo en cuenta que al comienzo de tomar el medicamento de prueba, su efecto fue terminado. El deterioro de la osteoartritis sintomática en el período de lavado debe anotarse en el protocolo.

Al realizar estudios de medicamentos que modifican la estructura del cartílago, no se requiere un período de lavado. Si es necesario estudiar el efecto sintomático del agente de prueba, el período de lavado se incluye en el protocolo.

Propósito de la droga del estudio

Las preparaciones de control pueden incluir un placebo o un agente activo, por ejemplo un analgésico o un NSAID. La ventaja de la segunda es la capacidad de demostrar el predominio de la eficacia del agente de prueba con respecto a los fármacos que se usan ampliamente en la actualidad. En el caso de usar la preparación de referencia, se requiere un mayor número de pacientes como control. En el tratamiento de inyecciones intraarticulares, a menudo hay un efecto placebo, por lo que los estudios de la efectividad de los fármacos administrados intraarticularmente deben ser controlados con placebo.

Las preparaciones tópicas deben administrarse a los pacientes en los mismos contenedores que los medicamentos de referencia (medicamento o placebo). Placebo debe imitar por completo el medicamento de prueba en apariencia, olor y efectos locales sobre la piel. Las instrucciones claras sobre el uso del medicamento deben indicarse al médico del paciente en persona, por escrito y también con consentimiento informado. La precisión del medicamento se verifica pesando el tubo de retorno del paciente con una pomada, gel u otra forma, o midiendo el volumen del líquido en el vial.

El tipo de preparaciones para uso oral y parenteral (incluso intraarticular), así como su envasado, deben ser idénticas a las de los agentes de comparación o placebo. Las preparaciones orales se deben administrar preferiblemente en blísteres provistos con etiquetas pegadas, que indiquen la fecha y hora exactas de la entrega. El control de la ingesta de medicamentos por parte de los pacientes se lleva a cabo mediante el recuento de comprimidos no utilizados (grageas, cápsulas).

Las preparaciones para la terapia concomitante (por ejemplo, analgésicos o AINE en estudios de fármacos que modifican la estructura del cartílago) pueden administrarse en viales. Durante cada visita, se cuentan las tabletas contadas. En la noche antes de la visita, así como en el día de la visita no debe tomar analgésico concomitante o antiinflamatorio, ya que puede afectar la evaluación del dolor.

Si no puede proporcionar la identidad del fármaco de ensayo se administran por vía parenteral, el agente de comparación administración directa se debe llevar a cabo un tercero (por ejemplo, otro médico o enfermera), sin informar al paciente y el investigador exactamente lo que se administró el fármaco.

Antes de las inyecciones intraarticulares, el derrame se extrae de la cavidad articular, su volumen se observa en el protocolo.

En la realización de todos los estudios clínicos de la osteoartritis, es necesario llevar a cabo un análisis farmacoeconómico.

Tratamiento farmacológico concomitante de la osteoartritis

No es lógico esperar que los pacientes participen en un estudio a largo plazo sin el uso adicional de medicamentos sintomáticos. Por lo tanto, tomar analgésicos debería permitirse, pero limitarse. Limite la lista de medicamentos, la dosis máxima, así como el momento de la admisión (el día antes de la visita y el día de la visita no deben tomar anestesia). El protocolo debe incluir necesariamente una sección que indique el uso de analgésicos y AINE, la implementación de inyecciones intraarticulares. Si la inyección intraarticular de corticosteroides de depósito no es parte del protocolo de estudio, se prohíbe su uso.

La terapia concomitante puede interferir con una evaluación adecuada de la eficacia de DMO AD. Sin embargo, en la realización de estudios a largo plazo no es práctico ni ético excluir todos los medicamentos concomitantes. La exclusión es solo aquellos que pueden afectar la estructura de las articulaciones. La terapia concomitante debe ser estandarizada, monitoreada y registrada en el protocolo en cada visita. Como ya se indicó, se prefiere el paracetamol. El día de la visita, así como la noche anterior a la visita, no se acepta la terapia concomitante con medicamentos.

La terapia concomitante no farmacológica (fisioterapia, terapia ocupacional, terapia con ejercicios) también debe ser estandarizada y alineada con el protocolo de tal manera que no afecte el resultado del estudio. En el protocolo, es necesario asignar una sección en la que se registrará la información sobre los cambios en el peso corporal (disminución / aumento), sobre el uso de dispositivos auxiliares (bastones, muletas, etc.) y la cita o cambio de procedimientos, etc.

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Pruebas de laboratorio

Para la mayoría de los estudios multicéntricos pruebas de laboratorio de rutina ( hemograma completo, análisis de orina, química de la sangre) se debe realizar en los laboratorios centrales.

El análisis de rutina del líquido sinovial debe incluir el estudio de células y cristales.

Los efectos secundarios se registran en el protocolo en cada visita y entre visitas. Indique la fecha de ocurrencia, el grado de gravedad, la relación con el medicamento del estudio (asociado / no relacionado), el tratamiento previsto y su duración, la resolución de la reacción adversa.

Violación del protocolo

Una violación repetida del protocolo por parte del paciente es la base para excluirlo del estudio. Deben especificarse los motivos de la terminación de la participación en el estudio en relación con la violación del protocolo. Estos pueden incluir la toma de medicamentos no autorizados para este estudio, el uso de dispositivos auxiliares para aliviar el dolor, etc.

Criterios para la efectividad del tratamiento de la osteoartritis

En los ensayos clínicos de la osteoartritis, deben utilizarse los criterios publicados, que otros autores utilizaron en sus trabajos, lo que permite comparar los resultados de los estudios de diversos agentes. La lista principal de criterios incluye indicadores:

• dolor;
• función física;
• evaluación general de la condición del paciente;
• Rayos X u otras técnicas de imagen (para estudios de 1 año).

Los criterios de rendimiento adicionales, que también se recomiendan para su inclusión en el protocolo, son:

• calidad de vida (obligatoria) y
• evaluación general del doctor.

Los criterios de selección para los estudios de osteoartritis incluyen:

• inflamación
• marcadores biológicos;
• rigidez;
• requiriendo la realización de un cierto trabajo (tiempo de paso de cierta distancia, superando cierto número de pasos, carpintería, etc.);
• número de exacerbaciones;
• tomar analgésicos;
• volumen de movimientos;
• distancia entre los tobillos;
• distancia entre los cóndilos medial del fémur;
• circunferencia de la articulación, etc.

El criterio principal para la efectividad de los medicamentos sintomáticos es el dolor. Su investigación debe realizarse a intervalos regulares, cuya duración depende de la articulación que se estudia y las tareas de investigación (al menos 1 mes).

La evaluación del dolor en la articulación afectada debe realizarse con una escala Likert de 5 puntos (0 - sin dolor, 1 - dolor leve, 2 - dolor moderado, 3 - dolor intenso, 4 - dolor muy intenso) o 10 cm de VASH. Además, es necesario aclarar qué causa (por ejemplo, levantamiento de pesas, ejercicios físicos, subir escaleras) y / o cuando hay dolor (por ejemplo, de noche, en reposo). Para las características adicionales del dolor, se pueden usar algunos sistemas de evaluación de la salud (WOMAC, HAQ, AIMS).

Para evaluar la función de las articulaciones de rodilla y / o cadera afectadas en pacientes con osteoartritis, se recomienda utilizar WOMAC o API Leken, en menor medida HAQ y AIMS.

La evaluación del estado general del paciente por él mismo y por el médico debe llevarse a cabo utilizando la escala Likert o VASH.

La determinación de la calidad de vida de los pacientes con osteoartritis durante el estudio es obligatoria, aunque no se aplica a los criterios primarios. La elección final del sistema para evaluar la calidad de vida (por ejemplo, SF-36, EuroQol): para el investigador.

El contenido de información de los criterios de selección mencionados anteriormente no está definido de manera definitiva, por lo tanto, su inclusión en el protocolo de estudio no es obligatoria.

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Métodos para diagnosticar la osteoartritis

En los estudios de fármacos modificadores de estructura hryasha, el criterio principal para la evaluación de la eficacia es la morfología articulación afectada, que se lleva a cabo a través indirecto (radiografía, ecografía, resonancia magnética) y técnicas (artroscopia) de formación de imágenes directas. La observación clínica de los pacientes que reciben estos medicamentos se realiza a intervalos de 3 meses o menos.

Radiografía

Evaluar las radiografías de las articulaciones ( rodilla, cadera ), o las articulaciones afectadas cepillo investigados. A pesar del hecho de que la evaluación debe ser dinámico, no sólo la morfología del cartílago, sino también los huesos, los criterios radiográficos primarios para la progresión de la gonartrosis investigación o coxartrosis deben ser en milímetros de altura del espacio de la articulación, ya que este indicador es más sensible que los métodos de evaluación en un sistema de puntos o en poderes . Osteofitosis, y otros cambios en la médula subyacentes a ser estudiados como un criterio secundario o de medición, en milímetros, poderes o mediante el uso de los atlas publicados. En el estudio de los factores que impiden el desarrollo de la osteoartritis, el criterio principal es osteofitosis, ya que esta característica está asociada con el dolor en la articulación de la rodilla, entra en los criterios de clasificación ACR para la gonartrosis y un criterio de clasificación radiográfica de Kellgren y gonartrosis por Lawrence. Los criterios para la osteoartritis de las manos deben basarse en criterios públicos en los atlas especiales.

La realización de un estudio de rayos X de las articulaciones en estudio en cada visita es una condición importante para una evaluación adecuada de la progresión de la osteoartritis. Los rayos X que se deben realizar en estricto cumplimiento de las condiciones de un protocolo estandarizado que se desarrolla sobre la base de las directrices publicadas desde la variabilidad medir la altura del espacio de la articulación depende de la posición del paciente (que soportan el peso vertical u horizontal), el procedimiento y otros factores radiografía.

MRT

La IRM le permite visualizar todas las estructuras articulares al mismo tiempo, lo que permite evaluar la articulación como un órgano. Además, la resonancia magnética le permite cuantificar una serie de parámetros morfológicos de la osteoartritis. Los métodos no invasivos para la cuantificación de la cantidad del cartílago articular, su espesor, contenido de agua, particularmente en las primeras etapas de la enfermedad son propensos a ser ampliamente utilizado en futuros ensayos terapéuticos.

Ultrasonido y gammagrafía

La informatividad de la tomografía computarizada, la ecografía y la gammagrafía no se han estudiado lo suficiente; por lo tanto, estos métodos no se recomiendan para su uso en estudios a largo plazo.

Artroscopía

La artroscopia puede visualizar directamente el cartílago articular y otras estructuras intraarticulares, incluidos el menisco, la membrana sinovial, los ligamentos, los condrófitos. Los intentos de cuantificar esta información llevaron al desarrollo de dos tipos de sistemas semicuantitativos. Uno de ellos codifica la información acerca de cada daño del cartílago (principalmente - la profundidad y el área de la lesión) en los puntos que se añaden luego juntos, la segunda utiliza un hryasha degeneración global de la evaluación del médico en varios departamentos, que se fija en la VAS.

El valor informativo de los marcadores moleculares como criterios para la efectividad de la terapia patogénica de la osteoartritis no ha sido probado. Sin embargo, los marcadores biológicos pueden usarse para evaluar el efecto de los fármacos en ciertos mecanismos patogénicos, así como para estudiar la farmacodinámica en la Fase I de ensayos clínicos.

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