Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry (sinónimos: enfermedad de Fabry (síndrome), enfermedad de Anderson, angioqueratoma difuso) es una esfingolipidosis causada por una deficiencia de alfa-galactosidasa A, que causa angioqueratomas, acroparestesia, opacidad corneal, episodios recurrentes de fiebre a niveles febriles e insuficiencia renal o cardíaca.

La deficiencia de alfa-galactosidasa A (ceramidasa) provoca una alteración de la división del alfa-galactosilo de la molécula de ceramida. La enfermedad se transmite de forma recesiva, ligada al cromosoma X, y el defecto se localiza en Xq22. No se han identificado características étnicas de la enfermedad. El resultado del defecto enzimático es la acumulación de tri- y dihexosilceramida no dividida, principalmente en el músculo cardíaco y los riñones, así como en el endotelio vascular, la hipófisis, las neuronas del tronco encefálico, la región diencefálica, los plexos nerviosos del tracto gastrointestinal y los músculos esqueléticos.

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Síntomas de la enfermedad de Farbi

La enfermedad suele manifestarse en niños de uno a diez años, posiblemente en adultos y rara vez en la primera infancia. Los primeros síntomas de la enfermedad suelen ser dolor y ardor en brazos y piernas (parestesias) que se presentan en el período prepuberal o puberal, que pueden aumentar con el contacto con agua caliente (por ejemplo, caliente) y son provocados por el esfuerzo físico, debilidad, fatiga, dolor en las extremidades, disminución de la sudoración, proteinuria inexplicable, fiebre y pequeños elementos morados en la piel. Las erupciones maculopapulares (angioqueratomas) se localizan en las nalgas, en el área del ombligo, el área inguinal, en el área de los labios y los dedos. Los niños a menudo presentan trastornos vegetativos con trastornos vasomotores hasta hipotensión ortostática pronunciada. Aproximadamente un tercio de los niños con enfermedad de Fabry tienen un síndrome articular similar al reumático. A medida que la enfermedad progresa, aparecen o aumentan dolores musculares y fatiga, disminuye la visión (daños en los vasos retinianos, cataratas), aparecen signos de daño en el sistema cardiovascular y en los riñones, aumenta la presión arterial y hacia los 30-40 años se desarrolla insuficiencia cardíaca y/o renal.

El daño cardiovascular en la enfermedad de Fabry se caracteriza por una variedad de manifestaciones y a menudo determina el pronóstico de la enfermedad: pueden observarse miocardiopatía hipertrófica, disfunción valvular, alteraciones del ritmo cardíaco y de la conducción, manifestaciones tromboembólicas e hipertensión renovascular.

El dolor en la enfermedad de Fabry puede presentarse en forma de “crisis”, en forma de ataques de dolor intenso, insoportable y ardiente en brazos y piernas, que se irradian a otras partes del cuerpo y duran desde varios minutos hasta varios días, fiebre, causalgia y aumento de la VSG.

Los angioqueratomas se presentan como una erupción vascular queratinizada y puntiforme, de no más de unos pocos milímetros de diámetro, que se localiza en la zona del ombligo, rodillas y codos, es decir, donde la piel está sujeta al mayor estiramiento. En las biopsias cutáneas de la enfermedad de Fabry, se detectan edema e hinchazón mucoide de las paredes de los vasos cutáneos, telangiectasias pronunciadas, degeneración y muerte de endoteliocitos, proliferación compensatoria de pericitos e hiperplasia de mastocitos. A nivel ultraestructural, se detecta la transformación de endoteliocitos y pericitos en depocitos debido a la acumulación en el citoplasma de grandes gránulos polimórficos específicos de densidad electrónica variable con estrías finas y regulares, patognomónicos de la enfermedad de Fabry. El complejo de los cambios estructurales mencionados puede interpretarse como una manifestación de vasculopatía sistémica. Con mayor frecuencia, los angioqueratomas aparecen en la adolescencia y, en algunos casos, pueden ser la primera manifestación de la enfermedad.

Uno de los primeros síntomas también puede ser un síntoma corneal característico en forma de estrella, revelado con lámpara de hendidura y que no afecta la agudeza visual.

La miocardiopatía hipertrófica en la enfermedad de Fabry suele ser simétrica no obstructiva, y con menos frecuencia obstructiva o apical. En algunos casos, la miocardiopatía hipertrófica en adolescentes puede presentarse de forma aislada sin angioqueratosis ni proteinuria. La enfermedad de Fabry se puede sospechar en casos de cardiomegalia poco clara con una combinación de intervalo PR acortado (menor o igual a 0,12 s), alto voltaje del complejo ventricular en las derivaciones torácicas izquierdas y ondas T negativas gigantes. En el caso de la hipertensión vasorrenal, la hipertrofia miocárdica, junto con una lesión específica (acumulación de glucolípidos), se asocia con hipertensión arterial persistente y causa insuficiencia ventricular izquierda. Con una hipertrofia excesiva del tabique interventricular (generalmente mayor de 20 mm), se desarrolla una forma obstructiva de cardiopatía hipertrófica.

El examen ecocardiográfico revela compactación miocárdica con inclusiones granulares, hipertrofia del tabique interventricular y de la pared posterior del ventrículo izquierdo. La gammagrafía miocárdica con TL-201 revela un aumento en la entrada de isótopos al miocardio, principalmente en el ápex cardíaco, causado por el depósito de glucoesfingolípidos, registrado incluso antes del desarrollo de hipertrofia cardíaca evidente. La microscopía óptica de la biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho revela vacuolización del citoplasma, y la microscopía electrónica revela depósitos electrondensos similares a la mielina.

La disfunción valvular se manifiesta con mayor frecuencia como insuficiencia aórtica asociada con el depósito de fosfolípidos en el estroma de la válvula o, con menor frecuencia, debido a la dilatación de la raíz aórtica.

Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen prolapso de la válvula mitral en combinación con dilatación aórtica y miocardiopatía latente.

Las alteraciones del ritmo cardíaco y de la conducción se manifiestan mediante diversas variantes de arritmias y bloqueos heterotópicos, y se asocian con daño a los nódulos sinusal y auriculoventricular. Es posible la debilidad del nódulo sinusal, manifestada por bradicardia patológica, fibrilación/aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular transverso y una combinación de ambos. La debilidad de los nódulos sinusal y auriculoventricular es la causa del síndrome de muerte súbita en pacientes con enfermedad de Fabry.

Los trastornos tromboembólicos se asocian con un aumento de la agregación plaquetaria y altos niveles de beta-tromboglobulinas en el plasma sanguíneo. La trombosis venosa periférica profunda y la tromboembolia portal en el sistema arterial pulmonar son más frecuentes.

La disfunción renal, asociada principalmente al depósito de glicolípidos en el endotelio de los glomérulos renales, se manifiesta por hipertensión arterial, proteinuria y el posterior desarrollo de insuficiencia renal crónica.

A menudo, en la enfermedad de Fabry, aparece dolor abdominal después de comer, náuseas y diarrea.

Diagnóstico de la enfermedad de Fabry

El diagnóstico en pacientes varones es clínico y se basa en la presencia de lesiones cutáneas típicas (angioqueratomas) en la parte inferior del torso, así como signos característicos de neuropatía periférica (que causa dolor urente en las extremidades), opacidad corneal y episodios recurrentes de fiebre hasta niveles febriles. La muerte se produce por insuficiencia renal o complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipertensión u otras lesiones vasculares. Las mujeres heterocigotas suelen ser asintomáticas, pero pueden presentar una forma leve de la enfermedad, a menudo caracterizada por opacidad corneal.

El diagnóstico se basa en la prueba de la actividad de la galactosidasa, ya sea prenatalmente en amniocitos o vellosidades coriónicas o postnatalmente en suero o leucocitos.

El método más accesible para diagnosticar la enfermedad de Fabry es determinar la actividad de la alfa-galactosidasa en leucocitos o fibroblastos cutáneos cultivados. El estudio de biopsias, incluyendo piel y riñones, también tiene importancia diagnóstica. El diagnóstico prenatal de la enfermedad es posible mediante la determinación de la actividad de la alfa-galactosidasa en cultivos celulares obtenidos del líquido amniótico.

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Tratamiento de la enfermedad de Fabry

La terapia más prometedora hasta la fecha es la terapia de reemplazo con alfa-galactosidasa A humana recombinante, que se administra por vía intravenosa una vez cada dos semanas. Se ha demostrado una eficacia significativa con este fármaco, que se manifiesta tanto en la disminución (hasta la desaparición completa) del depósito de glucolípidos en el endotelio vascular como en la disminución de la gravedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El tratamiento con Fabrazyme se complementa con la prescripción de fármacos sintomáticos; sin embargo, si resulta imposible usar este fármaco, la terapia sintomática se convierte en la principal, determinada por la naturaleza de las manifestaciones clínicas de cada paciente. El trasplante renal es eficaz en el tratamiento de la insuficiencia renal.