Síndrome de Nelson

El síndrome de Nelson es una enfermedad caracterizada por insuficiencia suprarrenal crónica, hiperpigmentación de la piel y las mucosas, y la presencia de un tumor hipofisario. Se presenta tras la extirpación de las glándulas suprarrenales en la enfermedad de Itsenko-Cushing.

La enfermedad recibe su nombre del científico Nelson, quien en 1958, junto con sus colegas, describió por primera vez a un paciente que, 3 años después de una adrenalectomía bilateral por enfermedad de Itsenko-Cushing, desarrolló un gran adenoma cromófobo de la glándula pituitaria.

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Causas Síndrome de Nelson

Después de la extirpación de las glándulas suprarrenales, la exclusión de la función de la corteza suprarrenal de la cadena patogénica crea condiciones para alteraciones más profundas en el sistema hipotálamo-hipofisario (el ritmo circadiano de la secreción hormonal y el mecanismo de retroalimentación), como resultado de lo cual, en el síndrome de Nelson, el nivel de ACTH es siempre más alto que en pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing y es monótono durante todo el día; la introducción de grandes dosis de dexametasona no conduce a la normalización del nivel de ACTH.

Cabe destacar que el desarrollo del síndrome ocurre sólo en una porción de pacientes que han sido sometidos a suprarrenalectomía total bilateral.

La mayoría de los investigadores creen que la enfermedad de Itsenko-Cushing y el síndrome de Nelson implican un mismo proceso patológico en la hipófisis, pero con diferentes etapas de disfunción del sistema hipotálamo-hipofisario. Tras una suprarrenalectomía total bilateral, el aumento progresivo de la secreción de ACTH indica un proceso hiperplásico en la hipófisis y la formación de micro y macrocorticotropina (o corticomelanotropina). Se ha demostrado que los receptores tumorales hipofisarios pierden su especificidad, sus funciones no son autónomas y dependen de la regulación hipotalámica o central. Esto se confirma por el hecho de que, en respuesta a estimulantes inespecíficos como la tiroliberina y la metoclopramida, se puede obtener hipersecreción de ACTH en pacientes con síndrome de Nelson. Los estimuladores específicos de la secreción de ACTH, la hipoglucemia insulínica y la vasopresina en el síndrome de Nelson aumentan significativamente el nivel de ACTH, y la hipoglucemia revela reservas significativas de ACTH, superiores a las observadas en la enfermedad de Itsenko-Cushing. Se ha demostrado que los receptores que no funcionan en el tejido de la glándula pituitaria normal están presentes en sus tumores productores de ACTH y, como resultado, la somatostatina, que no afecta la secreción de ACTH en una persona sana, reduce su secreción en pacientes con síndrome de Nelson.

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Patogenesia

La patogénesis del síndrome está directamente relacionada con el aumento de la producción de ACTH por la hipófisis, su efecto extrasuprarrenal sobre los melanocitos, el metabolismo de los corticosteroides, etc. Por ejemplo, en el síndrome de Nelson, la ACTH afecta la pigmentación de la piel y las mucosas. Este efecto sobre los melanocitos se explica por la presencia de residuos de aminoácidos en la molécula de ACTH, cuya secuencia es común tanto a la molécula de ACTH como a la de alfa-MSH. La beta-lipotropina y la alfa-MSH también desempeñan un papel importante en el desarrollo de la hiperpigmentación y la propagación del efecto sobre los melanocitos en el síndrome de Nelson.

Además de su capacidad para influir en la pigmentación, la ACTH, como se demostró en el experimento, posee actividad lipolítica, un efecto hipoglucemiante debido al aumento de la secreción de insulina. Estudios experimentales también han demostrado que la memoria, el comportamiento, el desarrollo de reflejos condicionados y el aprendizaje en animales de experimentación dependen de la ACTH o de sus fragmentos.

Los efectos extrasuprarrenales de la ACTH también incluyen su efecto sobre el metabolismo periférico de los corticosteroides. La administración de ACTH a individuos sanos se acompaña de un aumento en la tasa metabólica del cortisol, la aldosterona y la desoxicorticosterona. En pacientes con síndrome de Nelson, la ACTH reduce la unión del cortisol y sus metabolitos, acelera la vida media de los corticosteroides y participa en la redistribución de esteroides en el organismo. Bajo la influencia de la ACTH, la tasa de formación de metabolitos con ácido glucurónico disminuye y aumenta con ácido sulfúrico. La tasa de conversión de cortisol a 6-beta-oxicortisol también aumenta y la vida media del cortisol disminuye. Por lo tanto, el efecto extrasuprarrenal de la ACTH, que causa un metabolismo acelerado de las hormonas glucocorticoides y mineralocorticoides, explica la mayor necesidad en pacientes con síndrome de Nelson de análogos sintéticos de hormonas para compensar la insuficiencia suprarrenal.

La formación de tumores testiculares, paratesticulares y paraováricos también está directamente relacionada con la acción extrasuprarrenal de la ACTH en el síndrome de Nelson. El desarrollo del proceso neoplásico se produce como resultado de la estimulación prolongada de la ACTH sobre las células secretoras de esteroides de las glándulas sexuales. En el tumor paratesticular, se detectó secreción de cortisol, controlada por la ACTH. Una disminución de su nivel con ciprohipertacina condujo a una disminución en la producción de cortisol. El tumor paraovárico causó síndrome virial en la paciente debido a la síntesis de andrógenos, principalmente testosterona. El nivel de testosterona dependía del grado de secreción de ACTH: cuando se prescribió dexametasona, disminuyó y aumentó con la administración exógena de la hormona. Los tumores de las gónadas, los testículos y los ovarios en el síndrome de Nelson son similares en manifestaciones clínicas y síntesis hormonal a los tumores de las gónadas en pacientes con disfunción congénita de la corteza suprarrenal debido a la hipersecreción prolongada de ACTH.

Los datos acumulados actualmente sobre los efectos de diversas sustancias sobre las células corticotrópicas indican que la actividad funcional de los tumores hipofisarios en pacientes con síndrome de Nelson está determinada por influencias hipotalámicas y centrales.

Anatomía patológica

En el síndrome de Nelson, el 90% de los pacientes tienen un adenoma hipofisario cromófobo, que es casi indistinguible en estructura de los tumores encontrados en la enfermedad de Itsenko-Cushing. La única diferencia es la ausencia de células de Crook en la adenohipófisis, que son características del hipercorticismo. También se han descrito adenomas indiferenciados con células mucoides. El uso de métodos modernos (microscopía electrónica e inmunohistoquímica) ha demostrado que ambos tipos de tumores consisten en células corticotropas. La microscopía óptica revela principalmente células en forma de estrella; sus núcleos están bien definidos. Las células forman cordones rodeados de capilares. La microscopía electrónica revela principalmente tumores corticotropos con un pronunciado aparato de Golgi, numerosas mitocondrias pequeñas, a menudo de forma irregular. Los lisosomas se determinan en muchas células. En el síndrome de Nelson, la mayoría de los corticotropinomas son benignos; los malignos son raros.

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Síntomas Síndrome de Nelson

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Nelson consisten en los siguientes síntomas: hiperpigmentación progresiva de la piel, insuficiencia suprarrenal crónica, tumor hipofisario productor de ACTH (corticotropinoma), y trastornos oftalmológicos y neurológicos. El síndrome se desarrolla en pacientes con SNI en diferentes intervalos tras una suprarrenalectomía total bilateral, desde varios meses hasta 20 años. Por lo general, el síndrome se presenta a una edad temprana, dentro de los 6 años posteriores a la cirugía.

La hiperpigmentación cutánea es un síntoma patognomónico del síndrome de Nelson. Con frecuencia, es el primer signo de la enfermedad y, en ocasiones, la única manifestación durante un tiempo prolongado (en el caso de microadenomas hipofisarios de crecimiento lento). La distribución de los depósitos de pigmento en la piel es similar a la de la enfermedad de Addison. La piel presenta un color tostado claro en las zonas expuestas del cuerpo y en zonas de fricción: cara, cuello, manos, cintura y axilas. Es característica la coloración de las mucosas de la cavidad oral y el ano en forma de manchas. Se observa una pigmentación pronunciada en las suturas postoperatorias. El desarrollo de melasma en el síndrome de Nelson depende de la secreción de ACTH y beta-lipotropina. Existe una correlación entre el grado de melasma y el contenido plasmático de ACTH. En pacientes con piel oscura y mucosas de color púrpura oscuro, el contenido de ACTH fue superior a 1000 ng/ml. La hiperpigmentación, que se manifiesta únicamente en las zonas de quemadura y suturas postoperatorias, se acompaña de un aumento de ACTH a 300 mg/ml. El melasma en el síndrome de Nelson puede disminuir significativamente con una terapia de reemplazo adecuada con corticosteroides y aumentar en caso de descompensación. Sin un tratamiento dirigido a reducir la actividad secretora de la hipófisis y normalizar su secreción de ACTH, la hiperpigmentación no se elimina.

La insuficiencia suprarrenal en el síndrome de Nelson se caracteriza por una evolución lábil. Los pacientes requieren altas dosis de glucocorticoides y mineralocorticoides. La necesidad de altas dosis de hormonas para compensar los procesos metabólicos se asocia con una mayor degradación de las hormonas sintéticas administradas bajo la influencia de la hipersecreción de ACTH por el corticotropinoma. La insuficiencia suprarrenal en el síndrome de Nelson se descompensa con mucha mayor frecuencia sin causa aparente y se acompaña de la aparición de crisis leves y graves. En las crisis leves, los pacientes experimentan debilidad, pérdida de apetito, dolor articular y disminución de la presión arterial. Las crisis graves pueden presentarse de forma repentina: náuseas, vómitos, heces blandas, dolor abdominal, adinamia grave y aumento del dolor muscular y articular. La presión arterial disminuye, la temperatura corporal a veces alcanza los 39 °C y se produce taquicardia.

Durante una crisis de insuficiencia suprarrenal en pacientes con síndrome de Nelson, la presión arterial puede aumentar en lugar de disminuir. Si predominan los síntomas abdominales durante una crisis, pueden considerarse como el desarrollo de un abdomen agudo. Esto conduce a errores de diagnóstico y a estrategias de tratamiento incorrectas. La presión arterial elevada o normal detectada durante una crisis en pacientes con síndrome de Nelson también puede conducir a errores de diagnóstico y a estrategias médicas incorrectas. La terapia de reemplazo parenteral con hidrocortisona y acetato de desoxicorticosterona (DOXA) elimina rápidamente los síntomas de un abdomen agudo, normaliza la presión arterial y ayuda a evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias.

El síndrome de Nelson se caracteriza por síntomas neurooftalmológicos típicos de pacientes con crecimiento progresivo de corticotropinoma que se extiende más allá de la silla turca. El más típico es el síndrome quiasmático. En este caso, se desarrolla hemianopsia biotemporal y atrofia primaria de los nervios ópticos de diversa gravedad. En algunos casos, la hemianopsia bitemporal también se presenta con adenomas endoselares debido a la alteración del riego sanguíneo en el quiasma. Posteriormente, se desarrollan cambios en el fondo de ojo, que se manifiestan como atrofia de las papilas del nervio óptico. Como resultado, la agudeza visual disminuye y, en ocasiones, se observa su pérdida completa.

Los cambios psiconeurológicos característicos del síndrome de Nelson se asocian tanto con el estado de compensación de la insuficiencia suprarrenal como con el tamaño y la localización del tumor hipofisario y el aumento de los niveles de ACTH. Los resultados de un examen neurológico de 25 pacientes con síndrome de Nelson en la clínica del Instituto de Endocrinología Experimental y Química Hormonal (IEHC) de la Academia Rusa de Ciencias Médicas por el Doctor en Ciencias Médicas VM Prikhozhan nos permitieron observar una serie de características clínicas. En el estado psiconeurológico de los pacientes con síndrome de Nelson, a diferencia del grupo control de pacientes después de la suprarrenalectomía total bilateral, se encontró un aumento en los síndromes astenofóbicos y astenodepresivos, así como la aparición de un síndrome neurótico. Muchos pacientes con síndrome de Nelson experimentaron inestabilidad emocional pronunciada, disminución del estado de ánimo, ansiedad y desconfianza.

En el corticotropinoma que causa el síndrome de Nelson, es posible que se produzcan hemorragias espontáneas en el tumor. Como resultado del infarto tumoral, se detecta una disminución o normalización de la secreción de ACTH. No se detectaron trastornos en la secreción de otras hormonas tróficas. En pacientes con hemorragia en un tumor hipofisario, se presentaron síntomas neurológicos como oftalmoplejía (parálisis unilateral del nervio oculomotor) e insuficiencia suprarrenal grave. El aumento de la dosis de hidrocortisona y DOXA condujo a la normalización de la función del nervio oculomotor, la desaparición de la ptosis y la reducción del melasma.

Cuando el tumor alcanza un gran tamaño, los pacientes experimentan síntomas neurológicos, dependiendo de la dirección de su crecimiento. Con la diseminación anteselar, se detectan trastornos olfativos y mentales; con la diseminación paraselar, se producen lesiones en los pares craneales III, IV, V y VI. Con el crecimiento ascendente del tumor, hacia la cavidad del III ventrículo, aparecen síntomas cerebrales generales.

El estudio de la actividad eléctrica cerebral en pacientes con síndrome de Nelson se llevó a cabo en la clínica del Instituto de Encefalopatía y Quimioterapia de la Academia Rusa de Ciencias Médicas por el investigador principal GM Frenkel. Se observó la dinámica de los electroencefalogramas durante 6 a 10 años en 14 pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing antes y después del desarrollo del síndrome de Nelson. Se detectó un tumor hipofisario en 11 pacientes. El síndrome de Nelson se diagnosticó entre 2 y 9 años después de la extirpación de las glándulas suprarrenales. Antes de la operación y entre 0,5 y 2 años después, se observó en el EEG una actividad alfa pronunciada con una reacción débil a los estímulos luminosos y sonoros. El seguimiento de la dinámica de los electroencefalogramas durante 9 años reveló que, en la mayoría de los pacientes con síndrome de Nelson posoperatorio, aparecen en el EEG características que indican un aumento de la actividad hipotalámica antes de que se detecte radiológicamente un tumor hipofisario. El registro durante este período muestra un ritmo alfa de alta amplitud que irradia a través de todas las derivaciones, a veces en forma de descargas. A medida que el tumor aumenta de tamaño, aparecen registros específicos en forma de descargas de 6 ondas, más pronunciadas en las derivaciones anteriores. Los datos obtenidos sobre el aumento de la actividad eléctrica cerebral en pacientes con síndrome de Nelson confirman que la interrupción de la retroalimentación que se produce al extirpar las glándulas suprarrenales en pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing provoca un aumento descontrolado de la actividad del sistema hipotálamo-hipofisario. El diagnóstico del síndrome de Nelson se basa en la aparición de hiperpigmentación cutánea en pacientes tras una suprarrenalectomía total bilateral, la evolución lábil de la insuficiencia suprarrenal, los cambios en la estructura de la silla turca y la detección de un alto contenido de ACTH en el plasma sanguíneo. La observación dinámica ambulatoria de pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing sometidos a extirpación de glándulas suprarrenales permite un diagnóstico precoz del síndrome de Nelson.

Un signo temprano de melasma puede ser el aumento de la pigmentación en el cuello en forma de “collar” y el síntoma de “codos sucios”, la deposición de pigmento en las suturas postoperatorias.

La insuficiencia suprarrenal lábil es típica en la mayoría de los pacientes con síndrome de Nelson. Se requieren altas dosis de glucocorticoides y mineralocorticoides para compensar los procesos metabólicos. El período de recuperación de diversas enfermedades intercurrentes es más largo y más severo que en pacientes sin síndrome de Nelson tras la extirpación de las glándulas suprarrenales. La presencia de dificultades para compensar la insuficiencia suprarrenal y una mayor necesidad de hormonas mineralocorticoides también son signos del desarrollo del síndrome de Nelson en pacientes tras una adrenalectomía por enfermedad de Itsenko-Cushing.

Diagnostico Síndrome de Nelson

Un criterio importante para el diagnóstico del síndrome de Nelson es la determinación del contenido plasmático de ACTH. Un aumento de su nivel por la mañana y por la noche superior a 200 pg/ml es característico del desarrollo de corticotropinoma.

El diagnóstico de un tumor hipofisario en el síndrome de Nelson es difícil. Los corticotropinomas suelen ser microadenomas y, durante mucho tiempo, se localizan dentro de la silla turca, sin alterar su estructura. En el caso de adenomas hipofisarios pequeños en el síndrome de Nelson, la silla turca se encuentra en el límite superior de lo normal en tamaño o aumenta ligeramente. En estos casos, su estudio detallado mediante craneograma lateral y radiografías con aumento directo, así como la tomografía, permite reconocer los síntomas tempranos del desarrollo de un tumor hipofisario. El diagnóstico de un adenoma hipofisario desarrollado y de gran tamaño no es difícil. Un adenoma hipofisario desarrollado generalmente se caracteriza por un aumento del tamaño de la silla turca, enderezamiento, adelgazamiento o destrucción de sus paredes. La destrucción de los procesos cuneiformes y la profundización de la base de la silla turca indican un tumor hipofisario en crecimiento. En tumores grandes, se observa una expansión de la entrada a la silla turca y un acortamiento de los procesos cuneiformes, lo que implica la aparición de síntomas característicos de la localización supra, ante, retro e intraselar del tumor. Mediante métodos de investigación adicionales (tomografía con neumoencefalografía, flebografía del seno cavernoso y tomografía computarizada ), es posible obtener datos más precisos sobre el estado de la silla turca y la ubicación del tumor hipofisario más allá de ella.

En el diagnóstico del síndrome de Nelson, los exámenes oftalmológicos, neurofisiológicos y neurológicos de los pacientes son de gran importancia. Los cambios en el fondo de ojo, las alteraciones de la visión lateral, la disminución de la agudeza visual (incluso la pérdida completa) y la ptosis del párpado superior son característicos de los pacientes con síndrome de Nelson. El grado de deterioro visual es un factor importante para elegir el tratamiento adecuado. En algunos casos, los estudios electroencefalográficos pueden ayudar al diagnóstico precoz del síndrome de Nelson.

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Diagnóstico diferencial

En el síndrome de Nelson, el diagnóstico debe realizarse con síndrome de Itsenko-Cushing causado por un tumor ectópico que secreta ACTH. Estos tumores, tanto endocrinos como no endocrinos, producen ACTH, lo que provoca hiperplasia de la corteza suprarrenal y el desarrollo del síndrome de Itsenko-Cushing. A menudo, los tumores ectópicos son pequeños y su localización es difícil de diagnosticar. El síndrome de Itsenko-Cushing con un tumor ectópico se acompaña de hiperpigmentación cutánea y se presenta con manifestaciones clínicas graves de hipercorticismo. El estado de los pacientes mejora tras la extirpación de las glándulas suprarrenales. Sin embargo, el crecimiento de un tumor ectópico en cualquier órgano progresa, aumenta el contenido de ACTH y la hiperpigmentación.

El diagnóstico diferencial entre el síndrome de Nelson y un tumor ectópico tras una suprarrenalectomía bilateral es particularmente difícil si no hay suficientes pruebas de un tumor hipofisario. En estos casos, se debe realizar un examen clínico y computarizado exhaustivo para determinar la ubicación del tumor ectópico. Con mayor frecuencia, estos tumores se encuentran en los bronquios, el mediastino (timomas, quemodectomas), el páncreas y la glándula tiroides.

El contenido de ACTH en el plasma en los tumores ectópicos que surgen en el síndrome de Itsenko-Cushing aumenta hasta los mismos límites que en el síndrome de Nelson.

Tratamiento Síndrome de Nelson

El tratamiento del síndrome de Nelson busca compensar la insuficiencia suprarrenal crónica e influir en el sistema hipotálamo-hipofisario. Se utilizan diversos métodos para tratar el síndrome, suprimiendo la secreción de ACTH y previniendo el crecimiento y desarrollo del corticotropinoma. Se utilizan medicamentos, radioterapia hipofisaria y extirpación quirúrgica del tumor.

De los fármacos utilizados en el tratamiento farmacológico, el bloqueador de serotonina ciprogentadina, el estimulante de la secreción de dopamina bromocriptina y el convulex (valproato de sodio), que suprime la producción de ACTH al aumentar la síntesis de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el hipotálamo, tienen un efecto supresor sobre la secreción de ACTH.

Entre los métodos de radioterapia, se utilizan actualmente diversos tipos de irradiación remota e intersticial. La primera incluye la irradiación con rayos gamma y un haz de protones. El método intersticial consigue la destrucción parcial de la glándula pituitaria, para lo cual se utilizan diversas fuentes radiactivas, ⁹⁰ It o ¹⁹⁸ Au, que se introducen directamente en el tejido pituitario.

La farmacoterapia y la radioterapia se utilizan en el tratamiento de pacientes con tumores hipofisarios que no se extienden más allá de la silla turca y no se utilizan para tumores más extensos. Además, las indicaciones para la farmacoterapia y la radioterapia son las recaídas o el efecto terapéutico parcial del tratamiento quirúrgico. La irradiación con haz de protones produjo una disminución de la pigmentación y de la secreción de ACTH. La introducción de ⁹⁰ It o ¹⁹⁸ Au en la cavidad de la silla turca dio resultados positivos en todos los pacientes del grupo de control, compuesto por 8 personas.

En la clínica del Instituto de Genética Evolutiva y Quimioterapéutica de la Academia Rusa de Ciencias Médicas, 29 pacientes con síndrome de Nelson fueron irradiados con rayos gamma a una dosis de 45-50 Gy. Después de 4-8 meses, 23 de ellos mostraron una disminución de la hiperpigmentación cutánea, y el melasma desapareció por completo en 3 pacientes. Un reflejo importante del efecto positivo de la irradiación fue la eliminación de la insuficiencia suprarrenal lábil grave, característica del síndrome de Nelson no tratado. En los tres pacientes restantes, sin efecto del tratamiento, se observó un crecimiento progresivo del tumor hipofisario.

El método quirúrgico de extirpación de corticotropina se utiliza tanto para microadenomas como para tumores grandes. Recientemente, se ha generalizado la intervención microquirúrgica con acceso transesfenoidal. Este método se utiliza para tumores que crecen hacia abajo. Para tumores hipofisarios grandes, invasivos y de crecimiento ascendente en pacientes con síndrome de Nelson, se utiliza el acceso transfrontal. Los resultados del tratamiento quirúrgico para tumores pequeños son mejores que para adenomas con crecimiento generalizado. A pesar de que la técnica microquirúrgica garantiza la extirpación completa del tejido patológico en la mayoría de los casos, se producen recaídas de la enfermedad después del método quirúrgico.

A menudo, en el tratamiento del síndrome de Nelson, es necesario recurrir a una terapia combinada. Si la enfermedad no remite tras la radioterapia, se prescriben ciproheptadina, parlodel y convulex. Si no es posible extirpar completamente el tumor quirúrgicamente, se utiliza la irradiación hipofisaria o fármacos que suprimen la secreción de ACTH.

Prevención

La mayoría de los autores admiten que es más fácil prevenir el desarrollo del síndrome y de tumores grandes que tratar el síndrome de Nelson con procesos extendidos más allá de la silla turca. Según la mayoría de los autores, la radioterapia preoperatoria de la hipófisis en pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing no previene el desarrollo del síndrome. Con fines preventivos, independientemente de la radioterapia preoperatoria de la hipófisis en pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing tras una suprarrenalectomía total bilateral, es necesario realizar una radiografía anual de la silla turca, los campos visuales y el contenido de ACTH en el plasma sanguíneo.

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Pronóstico

El pronóstico de la enfermedad depende de la dinámica de desarrollo del adenoma hipofisario y del grado de compensación de la insuficiencia suprarrenal. Con una evolución lenta del proceso tumoral y la compensación de la insuficiencia suprarrenal, el estado de los pacientes puede mantenerse satisfactorio durante mucho tiempo.

La capacidad laboral de casi todas las personas es limitada. Es necesaria la observación ambulatoria por parte de un endocrinólogo, un neurólogo y un oftalmólogo.

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