Neuroblastoma en niños: causas, diagnóstico, tratamiento.

En oncología pediátrica, una de las neoplasias extracraneales más comunes es el neuroblastoma en niños, que se refiere a tumores embrionarios malignos de los neuroblastos de la cresta neural, es decir, células nerviosas germinales (inmaduras) del sistema nervioso simpático. 

Epidemiología

Según las estadísticas del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG), el neuroblastoma representa alrededor del 8% de todos los cánceres en niños en todo el mundo y ocupa el tercer lugar en prevalencia después de la leucemia y los tumores cerebrales.

Según otros, el neuroblastoma representa aproximadamente el 28 % de todos los cánceres en bebés. En más de un tercio de los casos, el neuroblastoma se diagnostica en niños menores de un año; la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 19 a 22 meses. Más del 90% de los casos diagnosticados ocurren en niños de dos a cinco años (con predominio de niños); la incidencia máxima ocurre a la edad de dos a tres años, y los casos en niños mayores de cinco años son menos del 10%. 

Causas neuroblastoma

Al estudiar las causas del neuroblastoma, los investigadores concluyeron que este tumor en los niños ocurre debido a mutaciones genéticas esporádicas durante la embriogénesis o el desarrollo posnatal temprano. Pero se desconoce qué causa estos cambios genéticos, ya que no se ha identificado ninguna influencia de factores ambientales teratogénicos. 

Dichos tumores pueden ocurrir en cualquier lugar, incluidos el mediastino, el cuello, el abdomen, las glándulas suprarrenales, los riñones, la columna vertebral y la pelvis.

En casos raros, el neuroblastoma en bebés puede deberse a una mutación hereditaria. En particular, una mutación en el gen de la proteína de membrana CD246 en el cromosoma 2, la enzima tirosina quinasa ALK, que proporciona comunicaciones intercelulares y juega un papel importante en el funcionamiento del sistema nervioso; en el gen de la proteína PHOX2B (en el cromosoma 4), que interviene en la maduración de las células nerviosas. 

El neuroblastoma también puede estar asociado con  neurofibromatosis tipo  1 en niños,  síndrome de Beckwith-Wiedemann  e hipoglucemia hiperinsulinémica (nesidioblastosis pancreática). 

Factores de riesgo

Hasta la fecha, la herencia se reconoce como factores de riesgo para el desarrollo de neuroblastoma en niños: la presencia de este tumor en los antecedentes familiares, así como anomalías congénitas asociadas con mutaciones genéticas durante el desarrollo fetal. Esto es especialmente cierto en casos de desarrollo de varias neoplasias en diferentes órganos.

Ninguno de los factores exógenos que aumentan el riesgo de este tumor ha sido identificado por los investigadores.

Patogenesia

El mecanismo de desarrollo de los neuroblastomas se debe a una diferenciación y maduración deficientes de las células de la cresta neural, líneas celulares bilaterales que se forman a lo largo de los bordes del tubo neural a partir de la capa germinal ectodérmica del embrión humano. Estas células migran (se mueven) y se diferencian en muchos tipos de células: neuronas sensoriales y autonómicas, células neuroendocrinas y de la médula suprarrenal, células del cartílago craneofacial y del hueso, y células pigmentarias. 

En el neuroblastoma, los neuroblastos migrados no maduran, sino que continúan creciendo y dividiéndose, formando un tumor. Y la patogénesis de su formación está asociada con las siguientes mutaciones genéticas:

• con duplicación de parte de la secuencia cromosómica o duplicación de segmentos del gen LMO1 en el cromosoma 11, que codifica la proteína RBTN1 en las células de la cresta neural del embrión;
• con un cambio en el número de copias en el gen NBPF10 en el cromosoma 1q21.1, que codifica la proteína DUF1220, que controla la proliferación de células madre neurales humanas. Estos trastornos conducen a la duplicación de este cromosoma oa su eliminación: la ausencia de parte del ADN;
• con cambios en el gen supresor de tumores ATRX (en el cromosoma Xq21.1);
• con la presencia de copias adicionales (amplificación) del gen del factor de transcripción N-Myc en el cromosoma 2, que codifica uno de los factores de transcripción (proteína de unión al ADN), que regula la actividad de otros genes y controla la proliferación de células progenitoras en la formación de proteínas para la formación de tejidos y órganos del feto. La amplificación de este gen lo convierte en un oncogén, lo que provoca una violación del ciclo celular, aumento de la proliferación celular y formación de tumores.

Síntomas neuroblastoma

Los primeros signos de neuroblastoma son inespecíficos y pueden manifestarse por pérdida de apetito (y pérdida de peso), fatiga durante la alimentación, fiebre y dolor en las articulaciones.

Los síntomas clínicos dependen de la localización del tumor primario y de la presencia de metástasis (que se producen en el 60-73% de los casos).

Muy a menudo, el neuroblastoma primario se localiza en la médula suprarrenal, que tiene un origen similar con las células nerviosas. A la edad de un año, el neuroblastoma de la glándula suprarrenal en niños se diagnostica en el 35-40% de los casos. Sus síntomas son dolor abdominal, fiebre, pérdida de peso, dolor óseo, anemia o síndrome de Pepper concomitante: daño hepático difuso con hepatomegalia severa y síndrome de dificultad respiratoria.

El neuroblastoma retroperitoneal o neuroblastoma retroperitoneal en niños, a medida que crece, comienza a ejercer presión sobre la vejiga o los intestinos, lo que puede causar problemas para orinar o defecar, hinchazón de las piernas (el escroto se hincha en los niños).

El neuroblastoma mediastínico en niños (neuroblastoma mediastínico) a menudo ejerce presión sobre la vena cava superior y esto puede causar inflamación de la cara, el cuello, los brazos y la parte superior del tórax (la piel se torna de color rojo azulado, con nódulos subcutáneos). Hay tos y sibilancias, problemas para respirar (en forma de dificultad para respirar) o para tragar (disfagia); hay un aumento de los ganglios linfáticos en el cuello, por encima de la clavícula, en las axilas.

La diseminación  de las células tumorales  a la médula ósea provoca anemia, trombocitopenia y leucopenia con tendencia al sangrado.

Y con metástasis en la región periorbitaria, aparecen círculos oscuros o hematomas alrededor de los ojos. Tal tumor también puede causar dolores de cabeza y mareos, exoftalmía (protrusión de los globos oculares) y, debido a la compresión de las terminaciones nerviosas, caída de los párpados (ptosis) y disminución del tamaño de las pupilas (miosis).

El neuroblastoma abdominal o neuroblastoma abdominal en niños conduce a la formación de sellos palpables en el abdomen, hinchazón, falta de apetito, estreñimiento y aumento de la presión arterial. Un tumor que presiona la médula espinal o la raíz nerviosa puede provocar entumecimiento y debilidad en las extremidades, incapacidad para pararse, gatear o caminar. Si los huesos se ven afectados, puede ocurrir dolor en los huesos.

Con un tumor de etapa 3-4 en la cavidad abdominal con daño a los ganglios linfáticos, las células tumorales pueden ingresar al parénquima renal y luego se desarrolla un neuroblastoma renal extenso en los niños, lo que conduce a una violación de sus funciones. 

Etapa

• El neuroblastoma en etapa 1 es un tumor primario localizado y aislado en un área del cuerpo; Los ganglios linfáticos de ambos lados no se ven afectados.
• Neuroblastoma estadio 2. En el estadio 2A, el tumor primario está limitado a un área pero es grande; Los ganglios linfáticos bilaterales no se vieron afectados. En el estadio 2B, los ganglios linfáticos del lado del cuerpo donde se encuentra el tumor son positivos para metástasis.
• Neuroblastoma estadio 3: el tumor primario atraviesa el área de la médula espinal o la línea media del cuerpo, se encuentran metástasis unilaterales o bilaterales en los ganglios linfáticos.
• Neuroblastoma en etapa 4: el tumor se diseminó a ganglios linfáticos distantes, médula ósea, huesos, hígado u otros órganos. Y el estadio 4S se determinará en niños menores de un año con tumor primario localizado, con diseminación a piel, hígado o médula ósea.

Sistema Internacional de Estadificación de Riesgo de Neuroblastoma (INRGSS) 

El INRGSS utiliza factores de riesgo definidos por imágenes (IDRF, por sus siglas en inglés), que son factores que se observan en las pruebas de imágenes y que pueden significar que un tumor será más difícil de extirpar. 

INRGSS divide los neuroblastomas en 4 etapas:

• L1: el tumor no se ha propagado desde donde comenzó y no ha crecido hasta convertirse en estructuras vitales. Se limita a una parte del cuerpo, como el cuello, el pecho o el abdomen.
• L2: el tumor no se ha propagado (metastatizado) lejos de donde comenzó (por ejemplo, puede haber crecido desde el lado izquierdo del abdomen hacia el lado izquierdo del tórax), pero tiene al menos un IDRF.
• M: el tumor ha hecho metástasis a una parte distante del cuerpo (excepto los tumores en la etapa de EM).
• EM: enfermedad metastásica en niños menores de 18 meses de edad en la que el cáncer se ha diseminado solo a la piel, el hígado y/o la médula ósea. 

Complicaciones y consecuencias

El neuroblastoma se caracteriza por complicaciones y consecuencias tales como:

• propagación (metástasis) a los ganglios linfáticos, la médula ósea, el hígado, la piel y los huesos;
• compresión de la médula espinal (que puede causar dolor y provocar parálisis);
• el desarrollo del síndrome paraneoplásico  (debido a la acción de ciertos químicos secretados por el tumor, así como el antígeno disialogangliósido GD2 expresado por sus células), que se manifiestan por movimientos oculares involuntarios rápidos, trastorno de coordinación, calambres musculares, diarrea;
• recaídas después de completar la terapia primaria (como muestra la práctica clínica, los neuroblastomas de alto riesgo recaen en el 50% de los casos).

Diagnostico neuroblastoma

El diagnóstico de sospecha de neuroblastoma en un niño requiere un examen físico, pruebas de laboratorio e imágenes.

Se toman análisis de sangre y orina para catecolaminas (norepinefrina y dopamina) y ácidos homovánico o vanillilmandélico (formados durante el metabolismo de estas hormonas); una prueba de sangre para enolasa neuroespecífica, un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de suero sanguíneo y una prueba de médula ósea (que se toma como muestra por punción por aspiración). Se realiza una prueba de ADN para determinar mutaciones y una biopsia para estudio citomorfológico del tejido tumoral.

Una vez que se han tomado las muestras de la biopsia, se envían a un laboratorio donde un patólogo (un médico especialmente capacitado para detectar células cancerosas) las examina bajo un microscopio. Con frecuencia, también se realizan pruebas de laboratorio especiales en las muestras para determinar si el tumor es un neuroblastoma.

Si se trata de un neuroblastoma, las pruebas de laboratorio también pueden ayudar a determinar qué tan rápido puede crecer o propagarse el tumor, así como qué tratamientos pueden funcionar mejor. 

El diagnóstico instrumental visualiza una neoplasia mediante ultrasonido, rayos X, resonancia magnética o tomografía computarizada, PET con la introducción de 18F-fluorodesoxiglucosa o escaneo MIBG: gammagrafía con metayodobencilguanidina.  [1]

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye ganglioneuroma benigno, ganglioneuroblastoma. Rabdomiosarcoma, nefroblastoma.

Tratamiento neuroblastoma

En el neuroblastoma, el tratamiento depende del grupo de riesgo del paciente (estadio del proceso tumoral), la localización de la neoplasia, las características genómicas de las células tumorales y la edad del niño. Y puede incluir seguimiento, cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia,  trasplante de células madre hematopoyéticas .

La quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (pre o posoperatoria) para el neuroblastoma en niños, como cualquier  quimioterapia para el cáncer , se lleva a cabo en cursos: el medicamento se administra durante varios días seguidos, seguido de un descanso para restaurar el cuerpo. Los ciclos suelen repetirse cada tres o cuatro semanas.

Se usan los siguientes medicamentos (y su combinación): ciclofosfamida, cisplatino o carboplatino, doxorrubicina (adriamicina), vincristina, etopósido.

Los efectos secundarios comunes  de los medicamentos de quimioterapia  incluyen pérdida de cabello, pérdida de apetito, aumento de la fatiga, náuseas y vómitos, úlceras bucales, diarrea o estreñimiento. La quimioterapia puede afectar negativamente la médula ósea y provocar una disminución en la cantidad de células sanguíneas. 

En la inmunoterapia dirigida (dirigida al antígeno tumoral GD2), se utilizan fármacos del grupo de anticuerpos monoclonales (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) y Naxitamab. Se administran por vía intravenosa mediante infusión continua, en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (citocina GM-CSF) e interleucina-2.

Los efectos secundarios de estos medicamentos se manifiestan en forma de dolor (a menudo muy intenso), disminución de la presión arterial, palpitaciones, dificultad para respirar (con posible inflamación de las vías respiratorias), fiebre, náuseas, vómitos y diarrea, cambios en los niveles celular y mineral. Composición de la sangre.

Para reducir el riesgo de recurrencia del cáncer después de la quimioterapia de dosis alta y el trasplante de células madre, los niños con neuroblastoma de alto riesgo se tratan con retinodos sistémicos, ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína). [2]

Tratamiento quirúrgico del neuroblastoma: extirpación del tumor, por ejemplo, adrenalectomía abierta o resección laparoscópica del neuroblastoma suprarrenal; linfedectomía  (extirpación de los ganglios linfáticos afectados), etc. [3]

Para el neuroblastoma de alto riesgo, se puede administrar  radioterapia . [4]

Prevención

Dadas las causas del neuroblastoma en los niños, la única forma de prevenirlo puede ser el asesoramiento genético al planificar un embarazo. Pero debe tenerse en cuenta que este tumor está asociado con mutaciones hereditarias solo en el 1-2% de los casos.

Pronóstico

El neuroblastoma de la infancia tiene la capacidad de retroceder espontáneamente.

Marcadores pronósticos 

• Los tumores de alto riesgo, así como el neuroblastoma en niños de todas las edades y en todos los estadios (excepto el estadio 4S) -con expresión aumentada del gen N-MYC y amplificación del oncogén N-Myc- tienen un pronóstico desfavorable que afecta a la esperanza de vida.
• La presencia de células tumorales que carecen de ciertas partes de los cromosomas 1 u 11 (conocidas como deleciones 1p o 11q) da un pronóstico menos favorable. Tener una porción adicional del cromosoma 17 (un aumento en 17q) también se asocia con un peor pronóstico.
• Las células de neuroblastoma con más ADN tienen un mejor pronóstico, especialmente en niños menores de 2 años.
• Los neuroblastomas que tienen más receptores de neurotrofinas, especialmente el receptor del factor de crecimiento nervioso TrkA, tienen un pronóstico más favorable. 

Supervivencia por grupo de cáncer infantil (COG) en riesgo 

• Grupo de bajo riesgo: los niños del grupo de bajo riesgo tienen una tasa de supervivencia a 5 años superior al 95 %.
• Grupo de riesgo intermedio: los niños en el grupo de riesgo intermedio tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 90 % al 95 %.
• Grupo de alto riesgo: los niños de alto riesgo tienen una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 50 %.

Alrededor del 15% de las muertes por cáncer en niños están asociadas con el neuroblastoma. Con esta neoplasia maligna de alto riesgo, las posibilidades de supervivencia a largo plazo no superan el 40 %. La tasa de supervivencia general a cinco años es del 67-74%, en el grupo de edad de uno a cuatro años, el 43%, y para el neuroblastoma diagnosticado durante el primer año de vida, más del 80%.