Síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía (IPEX)

El síndrome de desregulación inmune ligada al cromosoma X, la poliendocrinopatía y la enteropatía (inmunodisregiilación, poliendocrinopatía y enteropatía, ligada a X - IPEX) es una rara enfermedad grave. Por primera vez, se describió hace más de 20 años en una gran familia, donde se reveló la herencia vinculada al sexo.

Patogénesis del síndrome ligado al cromosoma X de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía

Se ha demostrado que IPEX se desarrolla como resultado de una regulación alterada de las funciones de las células CD4 + en forma de una mayor actividad de las células T y una hiperproducción de citoquinona. El modelo IPEX es el mouse "Scurfy" (sf). Enfermedades en ellos es ligada al cromosoma X y se caracteriza por lesiones cutáneas, retraso en el desarrollo, anemia progresiva, trombocitopenia, leucocitosis, linfadenopatía, hipogonadismo, infecciones, diarrea, hemorragia gastrointestinal, la caquexia, y muerte temprana. Cuando los estudios inmunológicos revelaron aumento de la actividad de células CD4 + que hiperproducción de citoquinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, y TNF-a). En 2001, los ratones del gen f0хр3 se detectaron en ratones. Este gen codifica una proteína - escurfina, implicada en la regulación de la transcripción génica.

El gen f0xp3 responsable del desarrollo de IPEX está mapeado a Xp11.23-Xq13.3 cerca del gen WASP. Se expresa específicamente por las células T reguladoras CD4 + CD25 +. En pacientes con IPEX, se han identificado mutaciones de este gen.

Normalmente, las células T y B autorreactivas se someten a la eliminación de ondas durante la maduración. Junto con los mecanismos pasivos de autotolerancia, las células T CD4 + reguladoras (células Tia), que soportan autotolerancia periférica, suprimen la activación y expansión de los linfocitos T autorreactivos en este proceso. La mayoría, las células Tr CD4 + expresan formalmente CD25.

El gen f0xp3 que codifica una proteína de scurfina que inhibe la transcripción se expresa específicamente en células CD25 + CD4 + r en el timo y la periferia. Las células CD25 + CD4 + Tr son una población de linfocitos funcionalmente maduros que reconocen una amplia gama de antígenos "propios" y "extraños". La ausencia de Tr en el timo conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunes. Se muestra que las células T de sangre periférica CD25 + CD4 + expresan f0xp3 y son capaces de suprimir la activación y expansión de otras células T. La activación de las células T CD25-CD4 + por estimulación de TCR induce la expresión de f0xp3, y las células T f0xp3 + CD25-CD4 + tienen la misma actividad supresora que CD25 + CD4 + TrLas células CD25-Tr pueden convertirse en CD25 + después de la estimulación con antígeno.

Síntomas del síndrome ligado al cromosoma X de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía

Los principales síntomas de la desregulación inmune ligada al cromosoma X síndrome, y poliendokrinopatii son enteropatía edokrinopatii, enteropatía-negativo enfermedad celíaca, eczema, anemia hemolítica autoinmune. Las manifestaciones clínicas se desarrollan, como regla, en el período perinatal o los primeros meses de la vida. Se describen casos únicos del "inicio tardío" de IPEX (después del primer año de vida e incluso en adultos).

Típicamente, los primeros síntomas del síndrome ligado al cromosoma X de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía son diabetes tipo 1 y enteropatía, representada por diarrea secretora o íleo. En pacientes con diabetes, a pesar del uso de insulina, es difícil lograr euglucemia. La causa de la diabetes en IPEX es la destrucción de las células de los islotes debido a la inflamación, y no su agenesia, como se pensaba anteriormente. La diarrea a veces se desarrolla antes del inicio de la alimentación y siempre aumenta con el trasfondo de la alimentación, lo que a menudo conduce a la incapacidad de utilizar la nutrición enteral. El uso de la dieta aglyadine es en la mayoría de los casos ineficaz. A menudo, la diarrea se acompaña de hemorragia intestinal.

Otros síntomas clínicos del síndrome ligado al cromosoma X de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía se manifiestan principalmente en pacientes mayores de tres años. Como ya se ha indicado anteriormente, que incluyen eczema (dermatitis atópica exfoliativa o), trombocitopenia, anemia hemolítica positiva de Coombs, neutropenia autoinmune, linfadenopatía, hipotiroidismo. En pacientes que no sufren de diabetes a menudo desarrollan artritis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefropatiya membranoenaya y nefritis intersticial, sarkoidoe, polineuropatía periférica.

Las manifestaciones infecciosas (sepsis, incluidas las asociadas a catéteres, peritonitis, neumonía, artritis séptica) no siempre son una complicación de la terapia inmunosupresora. Los principales patógenos de las infecciones son Enterococcus y Staphylococcus aureus. Las causas de una mayor propensión a las infecciones pueden ser la desregulación inmune y / o la neutropenia. La presencia de enteropatía y lesiones cutáneas contribuyen a la infección.

El retraso del crecimiento puede comenzar prenatalmente, y la caquexia es un síntoma común del síndrome IPEX. Oka se desarrolla debido a varias razones: enteropatía, diabetes mal controlada, aumento de la liberación de citocinas.

Las causas más comunes de muerte de los pacientes son hemorragia, sepsis, diarrea incontrolada y complicaciones de la diabetes. Los resultados mortales a menudo se asocian con la vacunación, infecciones virales y otros efectos inmunoestimulantes exógenos.

Índices de laboratorio del síndrome ligado al cromosoma X de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía

La relación de CD4 + / CD8 + subpoblaciones de linfocitos T en sangre periférica de lo normal en la mayoría de los pacientes. La cantidad de células T HLA-DR + y CD25 + aumenta. La respuesta proliferativa de los linfocitos a los mitógenos es levemente reducida o normal. La estimulación de linfocitos por mitógenos in vitro conduce a aumento de la expresión de IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 y la disminución de la expresión de INF-y. En la mayoría de los pacientes, la concentración de suero de inmunoglobulina IgA, IgG y IgM-normal, solamente en casos raros reveló hipogammaglobulinemia, disminución de la producción de anticuerpos específicos después de la vacunación, y reduce la actividad proliferativa de células-T. La concentración de IgE aumenta. La eoinofilia a menudo se detecta. Los autoanticuerpos se encuentran en la mayoría de los pacientes, este anticuerpo a las células de los islotes del páncreas, la insulina dekarboksilzze ácido glutámico (ácido glutámico descarboxilasa - GAD), músculo liso, los eritrocitos, el epitelio intestinal, la gliadina, los antígenos del riñón, de la hormona tiroidea, los queratinocitos.

El examen histológico revela atrofia de la mucosa intestinal, infiltración de su propia placa y capa submucosa con células inflamatorias. La infiltración inflamatoria está presente en muchos órganos. En el páncreas: focos de inflamación y disminución en el número o ausencia de células de los islotes; en el hígado - colestasis y degeneración grasa; en la piel - infiltración por células inmunitarias y cambios característicos de la displasia psoriásica; en los riñones - nefritis tubulointersticial, aplasia tubular focal, glomerulopatía membranosa y depósitos inmune granulares en las membranas basales de glomérulos y túbulos.

Tratamiento del síndrome ligado al cromosoma X de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía

La terapia inmunosupresora constante, que incluye ciclosporina A, tacrolimus, corticosteroides, infliximab y rituximab, tiene un efecto positivo en algunos pacientes. El uso a largo plazo de tacrolimus es limitado debido a la toxicidad. En la mayoría de los casos, a pesar del tratamiento, la enfermedad continúa progresando de manera constante.

El trasplante de células madre se ha realizado en solo unos pocos pacientes, y los resultados disponibles no permiten juzgar su efectividad en el síndrome IREH.