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Síndrome de Nelson
Último revisado: 23.04.2024
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El síndrome de Nelson es una enfermedad caracterizada por insuficiencia suprarrenal crónica, hiperpigmentación de la piel, membranas mucosas y la presencia de un tumor pituitario. Se produce después de la eliminación de las glándulas suprarrenales durante la enfermedad de Itenko-Cushing.
La enfermedad lleva el nombre de Nelson supo que la primera vez en 1958, junto con los empleados describen los pacientes que tenían 3 años después de la adrenalectomía bilateral sobre la enfermedad de Cushing desarrollan más cromófobo adenoma hipofisario.
[Causas de síndrome de Nelson
Después de la eliminación de la adrenal de la función adrenocortical cadena patogénico crea condiciones para irregularidades más profundos en el sistema hipotálamo-pituitaria (ritmo circadiano de la secreción de hormonas y el mecanismo de retroalimentación), con lo que cuando Nelson nivel síndrome de ACTH es siempre mayor que la de los pacientes con la enfermedad Itsenko- Cushing, y es monótona durante todo el día, la administración de altas dosis de dexametasona no conduce a la normalización del nivel de ACTH.
Debe enfatizarse que el desarrollo del síndrome ocurre solo en una parte de pacientes sometidos a adrenalectomía total bilateral.
La mayoría de los investigadores creen que la enfermedad de Cushing y síndrome de Nelson hay un único proceso patológico en la glándula pituitaria, pero con diferentes etapas de trastornos del sistema hipotálamo-hipofisario. Después de la adrenalectomía bilateral aumento total progresiva en la secreción de ACTH indica pituitaria hiperplásico y en el proceso de dar forma a micro y makrokortikotropinom (o kortikomelanotropinom). Se muestra que los receptores de los tumores hipofisarios pierden su especificidad, sus funciones no son autónomas y dependen de la regulación hipotalámica o central. Esto se confirma por el hecho de que en respuesta a estimulantes inespecíficos, como tiroliberina y metoclopramida, se puede obtener hipersecreción de ACTH en pacientes con síndrome de Nelson. Estimuladores específicos de secreción de ACTH, vasopresina, y la hipoglucemia insulina cuando el síndrome de Nelson aumentar significativamente el nivel de ACTH, la hipoglucemia ACTH revela importantes reservas - mayor que con la enfermedad de Cushing. Se demostró que los receptores no están funcionando en el tejido pituitario normal, presente en sus tumores productores de ACTH, somatostatina y por lo tanto, no afecta a la secreción de ACTH en una persona sana, reduce la secreción en pacientes con síndrome de Nelson.
Patogenesia
Síndrome Patogénesis está directamente relacionado con aumento de la producción de ACTH por la pituitaria, extraadrenales su efecto sobre los melanocitos y otros metabolismo corticosteroide. Por ejemplo, cuando el síndrome de Nelson ACTH afecta a la pigmentación de la piel y las membranas mucosas. Efecto sobre los melanocitos debido a la presencia en la molécula de residuos de aminoácidos de ACTH cuya secuencia es común a ambos molécula de ACTH y una molécula de alfa-MSH. Un papel importante en el desarrollo de la hiperpigmentación y la influencia de distribución en los melanocitos en el síndrome de Nelson también pertenece beta lipotropina y alfa-MSH.
Además de la capacidad de influir en la pigmentación, la ACTH, como se muestra en el experimento, tiene actividad lipolítica, un efecto hipoglucémico debido al aumento de la secreción de insulina. En estudios experimentales, también se ha demostrado que la memoria, el comportamiento, los reflejos condicionados y el entrenamiento de animales experimentales dependen de ACTH o sus fragmentos.
La influencia de la ACTH sobre el metabolismo periférico de los corticosteroides también pertenece a la acción de la ACTH intra-adrenal. La asignación de ACTH a personas sanas se acompaña de un aumento en la tasa metabólica de cortisol, aldosterona y desoxicorticosterona. Los pacientes con síndrome de ACTH Nelson reduce la unión de cortisol y sus metabolitos y acelera la vida media de los corticosteroides y está implicado en la redistribución de los esteroides en el cuerpo. Bajo la influencia de ACTH, la velocidad de formación de metabolitos con ácido glucurónico disminuye y aumenta con el ácido sulfúrico. La tasa de conversión de cortisol en 6-beta-oxicorisol también se incrementa, y la vida media del cortisol se reduce. Por lo tanto, el efecto extraadrenal de ACTH, que causa el metabolismo acelerado de glucocorticoides y mineralocorticoides hormonas, explica la mayor necesidad en pacientes con el síndrome de Nelson en análogos sintéticos de las hormonas para compensar la insuficiencia suprarrenal.
La formación de testiculares, tumores paraovarialnyh paratestikulyarnyh y también está directamente relacionada con la acción del CRF en el síndrome de Nelson extraadrenal. El desarrollo del proceso neoplásico ocurre como resultado de la estimulación prolongada de la ACTH en las células secretoras de esteroides de las glándulas sexuales. En el tumor paratesticular, se detectó la secreción de cortisol, que estaba controlada por ACTH. Una disminución en su nivel de ciprohyptacin dio como resultado una disminución en la producción de cortisol. El tumor paraovárico causó el síndrome virial en el paciente debido a la síntesis de andrógenos, principalmente testosterona. Los niveles de testosterona dependientes del grado de secreción de ACTH: la dexametasona disminuyó y aumentó con la administración de hormona exógena. Tumores glándulas sexuales, los testículos y los ovarios en el síndrome del Nelson manifestaciones clínicas similares y la síntesis de hormonas de las gónadas tumores en pacientes con hiperplasia adrenal congénita debida a la hipersecreción de ACTH prolongada.
Los datos acumulados sobre el efecto de diversas sustancias sobre las células corticotrópicas sugieren que la actividad funcional de los tumores pituitarios en pacientes con síndrome de Nelson está determinada por las influencias hipotalámicas y centrales.
Necropsia
Con el síndrome de Nelson, el 90% de los pacientes tienen un adenoma cromófobo de la glándula pituitaria, que casi no difiere en su estructura de los tumores que se producen en la enfermedad de Itenko-Cushing. La única diferencia es la ausencia en la adenohipófisis de las células de Krukov, característica del hipercorticismo. Los adenomas indiferenciados con células mucoides también se describen. El uso de métodos modernos - microscopía electrónica e inmunohistoquímica - ha demostrado que ambos tipos de tumores consisten en células corticotrópicas. En microscopía óptica, se encuentran principalmente células en forma de estrella; sus núcleos son bien pronunciados. Las células forman hebras rodeadas de capilares. La microscopía electrónica revela principalmente corticotropos tumorales con un aparato de Golgi pronunciado, numerosas mitocondrias pequeñas, a menudo de forma irregular. Los lisosomas se detectan en muchas células. Con el síndrome de Nelson, la mayoría de la corticotropina es benigna, maligna y rara.
Síntomas de síndrome de Nelson
Las manifestaciones clínicas del síndrome de Nelson constan de los siguientes síntomas: hiperpigmentación progresiva de la piel, insuficiencia suprarrenal crónica, tumor productor de ACTH de la pituitaria - kortikotropinomy, oftálmicas y trastornos neurológicos. El síndrome se desarrolla en pacientes con BIC en diferentes intervalos de tiempo después de adrenalectomía total bilateral, desde varios meses hasta 20 años. Por lo general, el síndrome se presenta a una edad temprana durante 6 años después de la cirugía.
La hiperpigmentación de la piel es un síntoma patognomónico del síndrome de Nelson. Con mucha frecuencia, este es el primer signo de la enfermedad y, a veces, sigue siendo la única manifestación de la enfermedad durante mucho tiempo (con microadenomas hipofisarios de crecimiento lento). La distribución del pigmento en la piel ocurre de la misma manera que en la enfermedad de Addison. Piel de color significativo en el color de las quemaduras solares en partes abiertas del cuerpo y lugares de fricción: cara, cuello, manos, en el cinturón, en las áreas axilares. Es una tinción característica de las membranas mucosas de la cavidad oral y el ano como manchas. La marcada pigmentación se observa en las suturas postoperatorias. El desarrollo de melasma en el síndrome de Nelson depende de la secreción de ACTH y beta-lipotropina. Existe una correlación entre el grado de melasma y el contenido de ACTH en el plasma. En pacientes con tono de piel negro y color violeta oscuro de membranas mucosas, el contenido de ACTH fue más de 1000 ng / ml. La hiperpigmentación, expresada solo en los puntos de sutura y suturas postoperatorias, va acompañada de un aumento de la ACTH hasta 300 mg / ml. El melasma en el síndrome de Nelson se puede reducir significativamente en el contexto de una terapia de reemplazo adecuada con corticosteroides e intensificarse contra la descompensación. Sin tratamiento dirigido a reducir la actividad secretora de la glándula pituitaria y normalizar la liberación de ACTH, la hiperpigmentación no se elimina.
La insuficiencia suprarrenal en el síndrome de Nelson está marcada por un curso lábil. Los pacientes necesitan grandes dosis de glucocorticoides y mineralocorticoides. La necesidad de grandes dosis de hormonas para compensar los procesos metabólicos se asocia con una mayor degradación de las hormonas sintéticas introducidas bajo la influencia de hipersecreción de ACTH por corticotrophinoma. La insuficiencia suprarrenal en el síndrome de Nelson se descompensa con mucha más frecuencia sin ningún motivo aparente y va acompañada del desarrollo de crisis pequeñas y grandes. En crisis pequeñas, los pacientes sufren de debilidad, empeoramiento del apetito, dolor en las articulaciones y disminución de la presión arterial. Las crisis grandes pueden ocurrir repentinamente: náuseas, vómitos, heces blandas, dolor abdominal, adinamia pronunciada, dolor en los músculos, articulaciones. La presión arterial disminuye, la temperatura del cuerpo a veces aumenta a 39 C, hay una taquicardia.
Con la crisis de insuficiencia suprarrenal en pacientes con síndrome de Nelson, la presión arterial puede no disminuir, sino aumentar. Si los síntomas abdominales predominan durante una crisis, pueden considerarse como el desarrollo de un "abdomen agudo". Esto conduce a errores de diagnóstico y tácticas de tratamiento incorrectas. La presión arterial elevada o normal detectada durante una crisis en pacientes con síndrome de Nelson también a veces conduce a un error de diagnóstico y tácticas médicas inapropiadas. Acetato de desoxicorticosterona y terapia de reemplazo de hidrocortisona (Dox) Parenteral elimina rápidamente los síntomas de "abdomen agudo", conduce a la normalización de la presión arterial y ayuda a evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias.
En el síndrome de Nelson, hay síntomas neurológicos característicos de pacientes con corticotropinoma que tiene crecimiento progresivo y se extiende más allá de la silla de montar turca. El más característico es el síndrome quiasmático. Al mismo tiempo, se desarrolla hemianopsia biotemporal y atrofia primaria de nervios ópticos de diferente grado de severidad. En algunos casos, la hemianopsia bitemporal también se produce en los adenomas endosílabos debido a la alteración del flujo sanguíneo en el quiasma. Se desarrollan cambios posteriores en el fondo, que se expresan en forma de atrofia de los pezones de los nervios ópticos. Como resultado, la agudeza visual disminuye, y algunas veces se observa su pérdida completa.
Neuropsychiatric cambia síndrome característico Nelson, relacionados tanto con el estado de compensación de insuficiencia suprarrenal, y la magnitud y la localización del tumor y el aumento de nivel de la pituitaria de ACTH. Los resultados de la exploración neurológica de 25 pacientes con el síndrome de Nelson en la clínica del Instituto de Endocrinología Experimental y Química hormonal (IIEiHG) carneros med Dr.. VM Prikhozhan permitió observar una serie de características clínicas. En el estado psico-neurológica de los pacientes con síndrome de Nelson en contraste con el grupo de control de pacientes después de la adrenalectomía bilateral total fue encontrado para aumentar astenofobicheskogo y astenodepressivnyh síndromes, así como la aparición de los síntomas neuróticos. En muchos pacientes en el fondo del síndrome de Nelson hubo una pronunciada inestabilidad emocional, una disminución en el estado de ánimo de fondo, ansiedad, desconfianza.
Con la corticotropina, que causa el síndrome de Nelson, son posibles las hemorragias espontáneas del tumor. Como resultado de un infarto tumoral, se detecta una disminución o normalización de la secreción de ACTH. No se detectaron violaciones de la secreción de otras hormonas tropicales. Cuando la hemorragia en pacientes con tumor de la hipófisis originados por síntomas neurológicos tipo oftalmoplejía (parálisis del nervio oculomotor unilateral) y la insuficiencia suprarrenal severa. Un aumento en la dosis de hidrocortisona y DOXA condujo a la normalización de la función del nervio motor ocular común, la desaparición de la ptosis y la reducción del melasma.
Cuando el tumor alcanza un tamaño grande, los pacientes tienen síntomas neurológicos de la enfermedad, dependiendo de la dirección del crecimiento del tumor. Durante la proliferación antesellar, se detectan frotis y trastornos mentales, aparecen lesiones paramédicas de pares III, IV, V y VI de pares craneales. Con el crecimiento del tumor hacia arriba, en la cavidad del tercer ventrículo, hay síntomas cerebrales generales.
El estudio de la actividad eléctrica del cerebro en pacientes con el síndrome de Nelson lleva a cabo en un hospital IEEiHG RAMS investigador GM Frenkel. Dinámica de electroencefalogramas fueron seguidos durante 6-10 años en 14 pacientes con enfermedad de Cushing antes y después de la aparición de su síndrome de Nelson. Los tumores pituitarios se detectaron en 11 pacientes. El síndrome de Nelson fue diagnosticado de 2 a 9 años después de la extirpación de las glándulas suprarrenales. Antes de la operación y 0.5-2 años después, se observó una marcada actividad alfa en el EEG con una respuesta débil a la luz y los estímulos sonoros. El seguimiento de la dinámica de EEG durante más de 9 años, se encontró que la mayoría de los pacientes con síndrome post-operatorio características Nelson EEG aparecen, lo que indica una mayor actividad del hipotálamo, antes de la radiografía reveló un tumor de la hipófisis. En la grabación durante este período, se registra un ritmo alfa de gran amplitud, que irradia sobre todas las derivaciones, a veces en forma de descargas. Cuando el tumor aumenta de tamaño, aparecen registros específicos en forma de descargas de 6 ondas, más pronunciadas en las derivaciones anteriores. Los datos sobre el aumento de la actividad eléctrica del cerebro en pacientes con síndrome de Nelson se confirma por el hecho de que la interrupción de "retroalimentación", se produce cuando la eliminación de las glándulas adrenales en los pacientes con enfermedad de Cushing, que conduce a un aumento incontrolado de la actividad del sistema hipotálamo-pituitaria. Nelson diagnóstico de síndrome hecho sobre la base de ocurrencia en los pacientes después de la adrenalectomía bilateral hiperpigmentación total de la piel, el flujo de nadpochechnikovoynedostatochnosti lábil cambia la estructura de la silla turca y detectar un alto contenido de ACTH en el plasma. El seguimiento clínico de pacientes con enfermedad de Isenko-Cushing que se sometieron a la extirpación de las glándulas suprarrenales permite reconocer antes el síndrome de Nelson.
Un signo temprano de melasma es la mayor pigmentación en el cuello en forma de un "collar" y un síntoma de "codos sucios", la deposición del pigmento en las suturas postoperatorias.
El curso lábil de la insuficiencia suprarrenal es característico de la mayoría de los pacientes con síndrome de Nelson. Se requieren grandes dosis de glucocorticoides y mineralocorticoides para compensar los procesos metabólicos. El período de recuperación de diferentes enfermedades intercurrentes es más largo y más pesado que en pacientes después de la extracción de la glándula suprarrenal sin síndrome de Nelson. Tiene dificultades en compensación de insuficiencia suprarrenal, una mayor necesidad de hormonas mineralocorticoides son también signos del síndrome de Nelson en los pacientes después de la adrenalectomía sobre la enfermedad de Cushing.
Diagnostico de síndrome de Nelson
Un criterio importante en el diagnóstico del síndrome de Nelson es la determinación de ACTH en el plasma. Un aumento en su nivel en la mañana y en la noche es más de 200 pg / ml es característico para el desarrollo de corticotropinoma.
El diagnóstico de un tumor pituitario en el síndrome de Nelson es difícil. Los corticotropinomas a menudo son microadenomas y durante mucho tiempo, localizados dentro de la silla turca, no alteran su estructura. Con pequeños adenomas de la glándula pituitaria en el síndrome de Nelson, la silla de montar turca se encuentra en el límite superior de la norma o ligeramente aumentada. En estos casos, un examen detallado de los craniogramas laterales y las radiografías con aumento directo, así como el examen tomográfico, permiten reconocer los primeros síntomas del desarrollo del tumor pituitario. El diagnóstico del adenoma desarrollado y grande de la glándula pituitaria no es difícil. El adenoma en desarrollo de la glándula pituitaria se caracteriza generalmente por un aumento en el tamaño de la silla de montar turca, enderezamiento, adelgazamiento o destrucción de las paredes. La destrucción de los procesos en forma de cuña, la profundización de la parte inferior de la silla de montar, indican un tumor en crecimiento de la glándula pituitaria. Con un tumor grande, hay un aumento en la entrada al sillín turco, acortamiento de los procesos en forma de cuña, es decir aparecen síntomas que son característicos de la localización supra, ante, retro e introsellar del tumor. En la aplicación de técnicas adicionales (tomografía en neumoencefalografía, venografía seno cavernoso y la tomografía computarizada ) pueden obtener datos más precisos sobre el estado y la localización de los tumores de la pituitaria sella más allá.
En el diagnóstico del síndrome de Nelson, los estudios oftalmológicos, neurofisiológicos y neurológicos de los pacientes son de gran importancia. Los cambios en el fondo de ojo, la visión lateral dañada, la gravedad reducida hasta la pérdida completa, la ptosis del párpado superior son características de los pacientes con síndrome de Nelson. El grado de discapacidad visual es un factor importante en la elección de la terapia adecuada. Los estudios electroencefalográficos pueden, en algunos casos, ayudar al diagnóstico precoz del síndrome de Nelson.
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Diagnóstico diferencial
En el síndrome de Nelson, se debe hacer un diagnóstico con el síndrome de Itenko-Cushing causado por un tumor ectópico que secreta ACTH. Estos tumores, tanto el sistema no endocrino como las glándulas endocrinas, producen ACTH, que conduce a la hiperplasia de la corteza suprarrenal y al desarrollo del síndrome de Itenko-Cushing. Con frecuencia, los tumores ectópicos son de pequeño tamaño y su ubicación es difícil de diagnosticar. El síndrome de Itenko-Cushing en un tumor ectópico se acompaña de hiperpigmentación de la piel y procede con una clínica de hipercorticismo grave. La condición de los pacientes después de la eliminación de la glándula suprarrenal está mejorando. Pero el crecimiento del tumor, ectópico en cualquier órgano, progresa, el contenido de ACTH aumenta y la hiperpigmentación aumenta.
Especialmente difícil es el diagnóstico diferencial entre el síndrome de Nelson y el tumor ectópico después de la adrenalectomía bilateral, si no hay pruebas suficientes de un tumor pituitario. En estos casos, se debe realizar un examen clínico y computarizado completo para encontrar la ubicación del tumor ectópico. En la mayoría de los casos, estos tumores se encuentran en los bronquios, el mediastino (timoma, quimiodectomía), el páncreas y la glándula tiroides.
El contenido plasmático de ACTH en tumores ectópicos derivados del síndrome de Itenko-Cushing se ha incrementado en la misma medida que en el síndrome de Nelson.
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Tratamiento de síndrome de Nelson
El tratamiento del síndrome de Nelson tiene como objetivo compensar la insuficiencia suprarrenal crónica y afectar el sistema hipotalámico-hipofisario. Para tratar el síndrome, se usan varios métodos que suprimen la secreción de ACTH y previenen el crecimiento y desarrollo de corticotropinoma. Se usa tratamiento médico, radiación en la glándula pituitaria y extirpación quirúrgica del tumor.
De los fármacos utilizados en la terapia de drogas, tienen un efecto supresor sobre la secreción de bloqueador de ACTH serotonina - ciproheptadina, dopamina estimulador de la secreción - bromocriptina y Konvuleks (valproato de sodio) que suprime la producción de ACTH mediante la mejora de la síntesis de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el hipotálamo.
De los métodos de tratamiento por radiación, actualmente se utilizan varios tipos de irradiación remota, así como intersticiales. El primero incluye la irradiación con rayos gamma, un haz de protones. El método intersticial logra la destrucción parcial de la glándula pituitaria mediante el uso de varias fuentes radiactivas, 90 It o 198 Au, que se inyectan directamente en la glándula pituitaria.
La medicación y la radioterapia se usan en el tratamiento de pacientes con un tumor pituitario que no se extiende más allá del sillín turco y no se usa para tumores más grandes. Además, las indicaciones para el tratamiento farmacológico y la radioterapia son recaídas o un efecto terapéutico parcial del método quirúrgico de tratamiento. La irradiación con un haz de protones condujo a una disminución en la pigmentación y una disminución en la secreción de ACTH. La introducción de 90 It o 198 Au en la cavidad de la silla de montar turca dio resultados positivos en todos los pacientes del grupo control que consta de 8 personas.
En la clínica IEEiHHII RAMS, 29 pacientes con síndrome de Nelson fueron irradiados con rayos gamma a una dosis de 45-50 Gy. Después de 4-8 meses, 23 de ellos mostraron una disminución en la hiperpigmentación de la piel y 3 melanoderma desaparecieron por completo. Un reflejo importante del efecto positivo de la irradiación fue la eliminación del curso lábil severo de la insuficiencia suprarrenal característica del síndrome de Nelson no tratado. En los tres pacientes restantes, en ausencia del efecto del tratamiento, se observó un crecimiento progresivo adicional del tumor hipofisario.
Un método operativo para la eliminación de corticotropina se usa tanto en microadenomas como en tumores grandes. Recientemente, se ha generalizado un método de intervención microquirúrgica con acceso transesfenoidal. Este método se usa para tumores que crecen hacia abajo. Con tumores grandes, invasivos y en crecimiento de la glándula pituitaria, los pacientes con síndrome de Nelson usan acceso transfrontal. Los resultados del tratamiento quirúrgico con tumores pequeños son mejores que con los adenomas con crecimiento común. A pesar de que la técnica microquirúrgica proporciona en la mayoría de los casos una eliminación completa del tejido patológico, después de la aplicación del método quirúrgico, hay recaídas de la enfermedad.
A menudo, en el tratamiento del síndrome de Nelson, la terapia combinada es necesaria. En ausencia de remisión de la enfermedad después del tratamiento de radiación, se prescribe ciproheptadina, parlodel y convullex. Si no es posible extirpar el tumor por completo mediante cirugía, se utilizan irradiación pituitaria o medicamentos que suprimen la secreción de ACTH.
Prevención
La mayoría de los autores admiten que es más fácil prevenir el desarrollo del síndrome y los tumores más grandes que tratar el síndrome de Nelson con procesos comunes fuera del sillín turco. La radioterapia preliminar en el área pituitaria de pacientes con enfermedad de Isenko-Cushing, según la mayoría de los autores, no previene el desarrollo del síndrome. Con el fin de evitar que, independientemente de la previa a la irradiación de la hipófisis con la enfermedad de Cushing después de adrenalectomía bilateral total es necesario llevar a cabo un estudio radiográfico anual de la silla turca, campos de visión y el contenido de ACTH en el plasma sanguíneo.
Pronóstico
El pronóstico de la enfermedad depende de la dinámica del adenoma pituitario y del grado de compensación de la insuficiencia suprarrenal. Con el lento desarrollo del proceso tumoral y la compensación de la insuficiencia suprarrenal, la condición de los pacientes durante un tiempo prolongado puede seguir siendo satisfactoria.
Casi todos tienen una discapacidad. Es necesario monitorear al endocrinólogo, neurólogo y oftalmólogo.