Crioglobulinemia mixta y daño renal

Mixed crioglobulinemia - un tipo especial de vasculitis sistémica de pequeños vasos sanguíneos, que se caracteriza por la deposición en las crioglobulinas la pared vascular, y más a menudo se manifiesta como lesiones de la piel púrpura y glomérulos renales.

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Causas de crioglobulinemia mixta

En la actualidad, el término "crioglobulinemia esencial" debe considerarse condicional, ya que la causa de la crioglobulinemia mixta está claramente establecida: se trata de infecciones virales. En la gran mayoría de los casos, la crioglobulinemia está asociada con el VHC y el papel de otros virus (Epstein-Barr, hepatitis A y B) es menos significativo. En pacientes infectados con el VHC, la incidencia de crioglobulinemia varía de 34 a 54%. Con crioglobulinemia mixta, se detectan marcadores de infección por HCV en la sangre en 63-76% de los casos, y en crioprecipitado, en 75-99% de los casos.

VHC, se cree que estimulan la proliferación de un clon particular de linfocitos B que producen un anticuerpo policlonal (IgM) o factor reumatoide monoclonal (IgMic). Este último en la sangre de unión o in situ con IgG (con la infección por HCV IgG muestra propiedades de anticuerpos frente a VHC) conduce a la formación de crioglobulinas II deposición tipo que en la pared de los pequeños vasos, incluidos los capilares de los glomérulos, acompañada por el consumo de componentes del complemento induce vascular daños paredes y el desarrollo de la inflamación.

Se encontró que el factor reumatoide crioglobulinas mixtas IgMic monoclonal tiene la capacidad de unirse a la fibronectina de la matriz mesangial glomerular, lo que explica la alta nefritogennost crioglobulinas tipo II. El daño renal se observa en ambos tipos de crioglobulinemia mixta, pero en el tipo II: 3 veces más a menudo.

En contraste, el tipo III, en el que las manifestaciones renales de la no específica, con el tipo II monoclonal IgMic desarrolla glomerulonefritis con caracteres morfológicos específicos que permiten considerarla como una glomerulonefritis realización separada - crioglobulinémica.

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Patogenesia

Morfológicamente crioglobulinémica glomerulonefritis mesangiocapilar realización es la glomerulonefritis asociada casi exclusivamente con la crioglobulinemia mixta tipo II y que tiene características que lo distinguen de tanto idiopática tipo glomerulonefritis mesangiocapilar I, y en la nefritis lúpica proliferativa difusa. Estos incluyen:

• Infiltración masiva de glomérulos por leucocitos, principalmente monocitos / macrófagos, que provocan una proliferación endocapilar pronunciada.
• La presencia de la llamada trombos "intraluminal" en los capilares glomerulares - eosinofílicas PAS-positivos amorfos depósitos de varios tamaños adyacentes a la superficie interior de la pared capilar, y lumen a menudo completamente oclusivos de los capilares. El método de inmunofluorescencia reveló la presencia de crioglobulinas, idénticas a la circulación, en la composición de estos depósitos intracapilares. La microscopía electrónica revela la estructura fibrilar o microtúbula de estos depósitos, idéntica a la del crioprecipitado obtenido del mismo paciente in vitro.
• El doble contorno de la membrana basal glomerular debido a la interposición de monocitos / macrófagos entre la membrana basal glomerular y las células endoteliales o el material de membrana formado recientemente. Dvukonturnost membrana basal glomerular en la glomerulonefritis crioglobulinémico más pronunciada que en la glomerulonefritis mesangiocapilar, donde aparece como consecuencia de la interposición de células mesangiales. Alrededor del 30% de los pacientes con glomerulonefritis crioglobulinémica tienen signos de vasculitis de arterias pequeñas y medianas caracterizadas por necrosis fibrinoidea e infiltración de la pared del vaso monocítico. La vasculitis renal es posible en ausencia de lesiones glomerulares y a menudo se correlaciona con la severidad de la púrpura o la vasculitis de las arterias mesentéricas.

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Síntomas de crioglobulinemia mixta

Los síntomas de crioglobulinemia mixta consisten en el desarrollo de vasculitis crioglobulinémica, que ocurre en 50-67% de los pacientes, en promedio después de 15 años de infección por el VHC. La vasculitis crioglobulinémica a  menudo se desarrolla en mujeres, en la mayoría de los casos a la edad de 40-50 años. Los síntomas de la vasculitis crioglobulinémica se distinguen por un polimorfismo significativo. La púrpura palpable más comúnmente observada en la piel de las extremidades inferiores, a veces con ulceración, artralgia, síndrome de Raynaud, polineuropatía periférica. Se caracteriza por el síndrome de dolor abdominal (que en algunos casos conduce a intervenciones quirúrgicas), hepatoesplenomegalia. Menos comúnmente observado es el síndrome de Sjogren, linfadenopatía.

Daño renal en crioglobulinemia mixta

La glomerulonefritis  es la visceritis más común que se observa en el 35-50% de los pacientes con crioglobulinemia mixta. Los síntomas de crioglobulinemia mixta y daño renal, por lo general aparecen después de algunos meses o años después de los primeros síntomas de la enfermedad (púrpura, artralgia), pero en algunos pacientes glomerulonefritis combinan con síntomas extrarrenales en la kriglobulinemii apertura. En casos raros, el desarrollo de glomerulonefritis está por delante de otras manifestaciones de crioglobulinemia mixta (máscara nefrítica). Proceso de riñón se manifiesta síndrome ostronefriticheskim aproximadamente un cuarto de los pacientes, nefrótico - 20%, más del 50% tiene un síndrome urinaria moderada manifestada por proteinuria y de glóbulos rojos. Menos del 5% de los pacientes con glomerulonefritis desde el principio adquiere un curso rápidamente progresivo o se inicia con insuficiencia renal aguda oligúrica. En los pacientes con glomerulonefritis crioglobulinémica se indicó anteriormente y en muchos casos la hipertensión arterial grave, las complicaciones de los cuales (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular) pueden causar la muerte de los pacientes.

El curso de la glomerulonefritis en la crioglobulinemia mixta es variable. Casi un tercio de los pacientes, especialmente en presencia de síndrome agudo, logran la remisión del proceso renal en el período de varios días a varias semanas. En la mayoría de los casos, se observa un curso estable de nefritis con síndrome urinario mínimo y función renal normal. En el 20% de los pacientes, la glomerulonefritis adquiere un curso ondulante con recurrencias frecuentes del síndrome de frío agudo, que coincide, por regla general, con la exacerbación de la vasculitis y la recaída de los síntomas extrarrenales. La progresión de la glomerulonefritis crioglobulinémica con el desarrollo de insuficiencia renal terminal es rara (10% de los casos), generalmente en pacientes con crioglobulinemia constantemente alta o creciente. Se cree que la gravedad del daño renal en la vasculitis crioglobulinémica generalmente no se correlaciona con el nivel de crioglobulinemia, sin embargo, en el estudio de NA. Mukhina, L.V. Kozlovskaya estableció una alta incidencia de glomerulonefritis rápidamente progresiva y síndrome nefrótico con un alto nivel de crioglobulina tipo II (más de 1 mg / ml).

Formas

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas séricas con la propiedad de precipitación fría reversible. Dependiendo de la composición, se aislaron 3 tipos de crioglobulinas.

• Las crioglobulinas de clase I incluyen inmunoglobulinas monoclonales de clase predominantemente IgM; Este tipo de crioglobulina, detectada con mieloma múltiple o enfermedad de Waldenstrom, rara vez causa daño renal.
• tipos crioglobulinas II y III se mezclan, ya que están compuestas de al menos dos anticuerpos, uno de los cuales (IgG policlonal) que actúa como antígeno, y el otro es un anticuerpo, - asociado inmunoglobulina (anti-IgG), generalmente clase IgM, que tiene actividad de factor reumatoide. La composición de tipo II con crioglobulinas incluye IgM monoclonal (que contiene predominantemente un tipo de cadena ligera - k), cuando el tipo III - policlonal (contiene cadenas k y ligeras X).

La crioglobulinemia mixta tipo II y III se puede desarrollar con una variedad de enfermedades infecciosas y autoinmunes, y en este caso se llama crioglobulinemia mixta secundaria. Hasta hace poco, aproximadamente el 30% de los pacientes no lograron establecer una relación de crioglobulinemia con otra patología, lo que llevó a la aparición del término "crioglobulinemia esencial". La crioglobulinemia esencial fue descrita por M. Meltzer en 1966 como un síndrome que involucraba debilidad general, púrpura, artralgia (tríada de Meltzer) en combinación con crioglobulinemia tipo II.

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Diagnostico de crioglobulinemia mixta

Diagnóstico de laboratorio de crioglobulinemia mixta

El diagnóstico de crioglobulinemia mixta consiste en la detección de crioglobulinas en el suero sanguíneo (el nivel de criocrito es más del 1%). El factor reumatoide IgM a menudo se detecta en títulos altos. Para vasculitis crioglobulinémica caracterizado por reducción de la actividad total del complemento hemolítico CH50, C4 y Clq-componentes con la reducción normal de C3 que es típico de nekrioglobulinemicheskogo glomerulonefritis mesangiocapilar.

Un gran valor diagnóstico es la detección en el suero sanguíneo de los marcadores de la hepatitis C: anticuerpos del VHC y ARN del VHC.

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Tratamiento de crioglobulinemia mixta

Para el tratamiento de la glomerulonefritis activa crioglobulinémica (ostronefritichesky y / o nefrótico sindroms rápido desarrollo de insuficiencia renal) se debe dar tratamiento inmunosupresor (corticosteroides y la combinación de fármacos citotóxicos), la plasmaféresis (krioaferez).

• El tratamiento de los glucocorticoides crioglobulinemia mixta comienza con la administración intravenosa de dosis ultra altas (1 g de metilprednisolona) durante 3 días seguido de la transferencia a la recepción de prednisolona oral a 1 mg / kg de peso corporal por día durante 4 semanas, después de lo cual la dosis se redujo gradualmente a mantenimiento, que se conserva durante varios meses. La ciclofosfamida se administra en una dosis de 2 mg / kg de peso corporal por día durante al menos 4 meses o en forma de terapia de pulso de 800-1000 mg por vía intravenosa a intervalos de 3-4 semanas antes de ventosas ostronefriticheskogo o síndrome nefrótico. Dosis de ciclofosfamida depende del estado de la función renal: cuando el contenido de creatinina en la sangre de más de 450 micromol / l se reduce en un 50%.
• La plasmaféresis realiza krioaferez o 3 veces a la semana durante 2 a 3 semanas sólo en combinación con una terapia inmunosupresora activo que evita el desarrollo del síndrome de "rebote" posible después de la terminación de los procedimientos debido al aumento criocrito.

En la actualidad, el abordaje para el tratamiento de la vasculitis crioglobulinémica, incluida la glomerulonefritis, ha cambiado, lo que fue facilitado por la identificación de la conexión entre la crioglobulinemia y la infección por el VHC. Se cree que el tratamiento etiotrópico de la crioglobulinemia mixta, dirigida a la erradicación del virus, provocará la desaparición de la crioglobulinemia y las manifestaciones clínicas de la vasculitis causada por ella. Para este propósito, se recomienda prescribir preparaciones de interferón a en forma de monoterapia o en combinación con ribavirina. Preferiblemente a largo plazo (dentro de los 12 meses) de tratamiento con preparaciones de interferón a una dosis de 5 millones de UI diarias en combinación con ribavirina (1000-1200 mg / día).

Varios estudios sobre la eficacia de los fármacos antivirales con vasculitis crioglobulinémica asociados con el VHC, se ha demostrado que mejoran el flujo de proceso de la piel, conducir a la eliminación de los marcadores de HCV, reduciendo el nivel de criocrito y mejorar SN-50, pero no afectan a la actividad glomerulonefritis y no impiden la su progresión.

Además, el efecto positivo fue de corta duración. La finalización de la terapia dio como resultado la recurrencia de la viremia y fue acompañada por una alta incidencia de exacerbaciones de vasculitis crioglobulinémica en los siguientes 3-6 meses. En relación con este tratamiento antiviral se pacientes preferentemente realizadas HCV-asociado síndrome urinario nefritis crioglobulinémica con disfunción renal grave con o sin signos iniciales de insuficiencia renal. Los pacientes con un activo asociado con ostronefriticheskim HCV nefritis crioglobulinémica manifestado o síndrome nefrótico y rápido aumento de la insuficiencia renal se muestran los glucocorticoides y los fármacos citotóxicos en combinación con plasmaféresis.

Pronóstico

Hay 2 grupos de criterios de pronóstico para la glomerulonefritis crioglobulinémica asociada con el virus de la hepatitis C, tanto clínica como morfológica.

• Los factores clínicos pronóstico desfavorable crioglobulinemia mixta incluyen la edad de más de 50 años, el sexo masculino, una combinación de HBV y la infección por HCV, la replicación presenta cirrosis virus, púrpura cutánea recurrente, hipertensión, concentración de creatinina en la sangre por encima de 130 pmol / L al inicio de la enfermedad, gipokomplementemiyu, nivel criocrito de más de 10%.
• Con un mal pronóstico mezclado crioglobulinemia asociados características morfológicas nefritis tales como coágulos de sangre intracapilares, la gravedad de la infiltración de monocitos de los glomérulos y la arteria intrarrenal vasculitis aguda.

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