Histiocitosis X pulmonar: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La histiocitosis X de los pulmones (granulomatosis histiocítica de los pulmones, granuloma eosinofílico, granulomatosis pulmonar X, histiocitosis X) es una enfermedad del sistema reticulohistiocítico de etiología desconocida, caracterizada por la proliferación de histiocitos (células X) y la formación de granulomas histiocíticos en los pulmones y otros órganos y tejidos.

La granulomatosis pulmonar de células de Langerhans es una proliferación monoclonal de estas células en el intersticio y los espacios aéreos pulmonares. Se desconoce la causa de la histiocitosis pulmonar del cromosoma X, pero el tabaquismo es fundamental. Las manifestaciones incluyen disnea, tos, fatiga y/o dolor torácico pleurítico. El diagnóstico se basa en la anamnesis, estudios de imagen, líquido de lavado broncoalveolar y biopsia. El tratamiento de la histiocitosis pulmonar del cromosoma X consiste en dejar de fumar. En muchos casos se utilizan glucocorticoides, pero se desconoce su eficacia. El trasplante de pulmón es eficaz cuando se combina con el abandono del hábito tabáquico. El pronóstico generalmente es bueno, aunque los pacientes presentan un mayor riesgo de neoplasia maligna.

La histiocitosis pulmonar X se presenta con una frecuencia de 5 por millón de habitantes. Afecta por igual a hombres y mujeres. En las mujeres, la enfermedad se desarrolla más tarde, pero cualquier diferencia en el momento de su aparición entre ambos sexos podría reflejar diferencias en la actitud hacia el tabaquismo.

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¿Qué causa la histiocitosis X de los pulmones?

Las causas de la enfermedad son desconocidas. La patogénesis ha sido estudiada de manera insuficiente. El papel de los mecanismos autoinmunes en el desarrollo de la histiocitosis X no se excluye. La granulomatosis pulmonar de células de Langerhans es una enfermedad en la que las células de Langerhans monoclonales CD1a-positivas (un subtipo de histiocitos) infiltran los bronquiolos y el intersticio alveolar, donde se encuentran en combinación con linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos. La granulomatosis pulmonar X es una de las manifestaciones de la histiocitosis de células de Langerhans, que puede afectar órganos de forma aislada (con mayor frecuencia los pulmones, la piel, los huesos, la glándula pituitaria y los ganglios linfáticos) o simultáneamente. La granulomatosis pulmonar X ocurre de forma aislada en más del 85% de los casos.

Un rasgo patomorfológico característico de la enfermedad es la formación de granulomas peculiares y la naturaleza sistémica del daño a órganos y tejidos. Los granulomas se encuentran con mayor frecuencia en los pulmones y los huesos, pero también pueden localizarse en la piel, los tejidos blandos, el hígado, los riñones, el tracto gastrointestinal, el bazo y los ganglios linfáticos. Las células principales del granuloma son histiocitos procedentes de la médula ósea.

Se distingue entre la forma aguda de la histiocitosis X (enfermedad de Abt-Leggerer-Siwe) y la forma crónica primaria (enfermedad de Höfda-Schüller-Christian).

La forma aguda se caracteriza por un aumento del volumen de los pulmones, la formación de múltiples quistes de hasta 1 cm de diámetro; el examen microscópico revela granulomas de histiocitos, eosinófilos y células plasmáticas.

En la histiocitosis crónica X, se observan numerosos nódulos pequeños en la superficie pulmonar, se identifican depósitos pleurales y tumefacciones enfisematosas similares a quistes, y los pulmones presentan una estructura de panal al corte. El examen microscópico de los pulmones en etapas tempranas revela granulomas compuestos por histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y linfocitos. Posteriormente, se forman tempranamente formaciones quísticas y ampollas enfisematosas de paredes delgadas. El desarrollo de tejido fibroso también es característico.

Los mecanismos fisiopatológicos pueden incluir el agrandamiento y la proliferación de las células de Langerhans en respuesta a las citocinas y factores de crecimiento liberados por los macrófagos alveolares en respuesta al humo del cigarrillo.

Síntomas de la histiocitosis X de los pulmones

Los síntomas típicos de la histiocitosis pulmonar X son disnea, tos seca, fatiga y/o dolor torácico pleurítico, con desarrollo de neumotórax espontáneo repentino en el 10-25% de los pacientes. Alrededor del 15% de los pacientes permanecen asintomáticos y se detectan incidentalmente en una radiografía de tórax realizada por otro motivo. El dolor óseo debido a quistes (18%), las erupciones cutáneas (13%) y la poliuria debido a diabetes insípida (5%) son las manifestaciones extrapulmonares más comunes, que se presentan en el 15% de los pacientes, pero rara vez son los síntomas de presentación de la histiocitosis pulmonar X. Los síntomas de la histiocitosis pulmonar X son escasos; la exploración física suele ser normal.

La enfermedad de Abt-Letterer-Siwe (histiocitosis aguda X) se presenta predominantemente en niños menores de 3 años y tiene las siguientes manifestaciones principales:

• aparición aguda de la enfermedad con temperatura corporal elevada, escalofríos, tos intensa (generalmente seca y dolorosa), dificultad para respirar;
• generalización rápida del proceso patológico con aparición de signos clínicos de daño a los huesos, riñones, piel y sistema nervioso central (síndrome meníngeo, encefalopatía grave);
• Es posible el desarrollo de otitis purulenta.

La muerte puede ocurrir en unos pocos meses.

La forma crónica primaria de la histiocitosis X (enfermedad de Heth-Schüller-Christchen) se presenta predominantemente en personas jóvenes, generalmente de entre 15 y 35 años.

Los pacientes se quejan de síntomas de histiocitosis de los pulmones en X, como disnea, tos seca y debilidad general. En algunos pacientes, la enfermedad comienza con un dolor torácico agudo y repentino, causado por el desarrollo de un neumotórax espontáneo. Es posible un inicio completamente asintomático, y solo una radiografía o fluorografía accidental revela cambios en los pulmones. Debido al daño al sistema esquelético causado por el proceso granulomatoso, puede aparecer dolor óseo, afectando con mayor frecuencia los huesos del cráneo, la pelvis y las costillas. También es posible la destrucción de la silla turca. En este caso, se daña la zona hipotálamo-hipofisaria, se altera la secreción de la hormona antidiurética y aparece el cuadro clínico de la diabetes insípida: sequedad bucal intensa, sed, micción profusa y frecuente, con orina de baja densidad relativa (1,001-1,002 kg/l).

Al examinar a los pacientes, se detecta acrocianosis, engrosamiento de las falanges terminales en forma de "baquetas" y uñas en forma de "vidrios de reloj". Estos síntomas de histiocitosis del décimo pulmón son especialmente pronunciados en casos de enfermedad prolongada e insuficiencia respiratoria grave. Muchos pacientes presentan xantelasmas (manchas amarillas lipídicas en la zona palpebral, generalmente en los superiores). Si la columna vertebral está afectada, se puede detectar su curvatura. La percusión de los huesos del cráneo, las costillas, la pelvis y la columna revela puntos dolorosos. La infiltración histiocítica de la órbita causa exoftalmos en algunos pacientes. Debe tenerse en cuenta que es posible que se presente exoftalmos unilateral.

La percusión pulmonar revela un ruido pulmonar claro y normal; con enfisema, un ruido de caja; con neumotórax, un ruido timpánico. La auscultación pulmonar revela un debilitamiento de la respiración vesicular, con menos frecuencia, sibilancias secas y, muy raramente, crepitación en las secciones inferiores. Con neumotórax, la respiración en su proyección es nula.

Cuando el hígado se ve afectado por el proceso patológico, se observa agrandamiento del hígado y leve dolor. Es posible la esplenomegalia y el agrandamiento de los ganglios linfáticos.

El daño renal se manifiesta por una disminución en la cantidad de orina y es posible el desarrollo de insuficiencia renal aguda.

Diagnóstico de la histiocitosis X de los pulmones

La histiocitosis X de los pulmones se sospecha basándose en la historia, el examen físico y la radiografía de tórax; la confirmación se logra mediante tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), broncoscopia con biopsia y lavado broncoalveolar.

La radiografía de tórax muestra infiltrados focales simétricos bilaterales clásicos en los campos pulmonares medio y superior, con cambios quísticos en presencia de volúmenes pulmonares normales o aumentados. Los pulmones inferiores suelen estar respetados. El inicio de la enfermedad puede ser similar al de la EPOC o la linfangioleiomiomatosis. La confirmación mediante TCAR de quistes en los lóbulos medio y superior (a menudo inusuales) o lesiones focales con engrosamiento intersticial se considera patognomónica de histiocitosis tipo X. Los estudios funcionales pueden ser normales o restrictivos, obstructivos o mixtos, según el estadio de la enfermedad en el momento del estudio. La capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLC0) suele estar disminuida, lo que reduce la tolerancia al ejercicio.

La broncoscopia y la biopsia se realizan cuando los métodos radiológicos y las pruebas de función pulmonar no son informativos. La detección de células CD1a en el líquido de lavado broncoalveolar, que constituyen más del 5% del total de células, presenta una alta especificidad para esta enfermedad. El examen histológico del material de biopsia revela proliferación de células de Langerhans con la formación de un pequeño número de cúmulos de eosinófilos (estructuras previamente definidas como granuloma eosinofílico) en el centro de los nódulos fibrosos celulares, que pueden presentar una configuración estrellada. La tinción inmunohistoquímica es positiva para células CD1a, proteína S-100 y antígenos HLA-DR.

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Diagnóstico de laboratorio de la histiocitosis X de los pulmones

1. Hemograma completo: en la forma aguda de la enfermedad, son característicos la anemia, la leucocitosis, la trombocitopenia y el aumento de la VSG. En la forma crónica, no se observan cambios significativos, pero muchos pacientes experimentan un aumento de la VSG.
2. Análisis general de orina: en la forma aguda de la enfermedad, así como en caso de daño renal durante el curso crónico, se detectan proteinuria, cilindruria y microhematuria.
3. Análisis bioquímico de sangre: En la forma aguda de la enfermedad, se presenta un síndrome de inflamación bioquímica (aumento de los niveles de seromucoide, ácidos siálicos, α1-, α2- y γ-globulinas); pueden aumentar los niveles de colesterol y cobre, y en la fase maligna de la enfermedad, aumenta la actividad de la enzima convertidora de angiotensina. El daño hepático se acompaña de un aumento de los niveles de bilirrubina y alanina aminotransferasa, y con el desarrollo de insuficiencia renal aguda, aumenta el nivel de creatinina y urea.
4. Estudios inmunológicos. No suele haber cambios específicos. Se puede observar un aumento de los niveles de inmunoglobulinas y complejos inmunes circulantes, así como una disminución de los supresores T y las células asesinas naturales.
5. El examen del líquido de lavado bronquial revela linfocitosis y un aumento en el número de T-supresores.

Diagnóstico instrumental de la histiocitosis X pulmonar

• Radiografía pulmonar. Generalmente, se distinguen tres estadios de la enfermedad.

La primera etapa es típica de la fase temprana de la histiocitosis X. Sus principales manifestaciones son la presencia de un pequeño oscurecimiento focal bilateral en el contexto de un patrón pulmonar aumentado. Este pequeño oscurecimiento focal corresponde a la proliferación de histiocitos y la formación de granulomas. No se observa agrandamiento de los ganglios linfáticos intratorácicos.

La segunda etapa se caracteriza por el desarrollo de fibrosis intersticial, que se manifiesta por un patrón pulmonar finamente reticular (de células pequeñas).

La tercera etapa (final) se manifiesta por formaciones quístico-ampollosas con patrón de “pulmón en panal”, manifestaciones fibroso-escleróticas pronunciadas.

• Biopsia pulmonar transbronquial o abierta: se realiza para confirmar el diagnóstico. Las muestras de biopsia revelan un signo característico de la enfermedad: un granuloma compuesto por histiocitos proliferantes. En los estadios 2 y 3 de la enfermedad, no se realiza biopsia, ya que generalmente ya no es posible detectar granulomas.
• Examen de la función respiratoria externa. Se detectan alteraciones de la función ventilatoria en el 80-90% de los pacientes. Es típica la insuficiencia respiratoria restrictiva (disminución de la VC, aumento del volumen residual pulmonar). También se detectan alteraciones de la permeabilidad bronquial, como lo indican la disminución del FEV1 y del índice de Tiffno (cociente FEV1/VC), y una disminución del volumen del flujo volumétrico máximo (FVM) del 25, 50 y 75% de la VC (FVM 25, 50 y 75).
• Análisis de gases sanguíneos. Es característica una disminución de la tensión parcial de oxígeno.
• Broncoscopia con fibrobroncoscopia. No se observan cambios específicos ni significativos en los bronquios.
• Gammagrafía de perfusión pulmonar. Se caracteriza por una marcada alteración de la microcirculación y se identifican zonas con un flujo sanguíneo significativamente reducido.
• Tomografía computarizada pulmonar. Se identifican formaciones quístico-ampollosas de paredes delgadas y de diversos tamaños. Se localizan en todas las partes de los pulmones.
• ECG. Con el desarrollo de enfisema pulmonar, se observa una desviación del eje eléctrico del corazón hacia la derecha y una rotación del corazón en sentido horario alrededor del eje longitudinal (ondas S profundas en casi todas las derivaciones torácicas).

Criterios diagnósticos de la histiocitosis X de los pulmones

Los principales criterios diagnósticos de la forma crónica primaria de histiocitosis X pueden considerarse:

• neumotórax recurrente;
• trastornos de la ventilación restrictiva y obstructiva;
• la posibilidad de daño sistémico a órganos y tejidos;
• formación de un “pulmón en panal” (detectado radiológicamente);
• Detección de granuloma histiocítico en biopsias de tejido pulmonar.

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Tratamiento de la histiocitosis X de los pulmones

El pilar del tratamiento es dejar de fumar, lo que resulta en la resolución de los síntomas en aproximadamente un tercio de los pacientes. Al igual que en otras IBLAR, el uso empírico de glucocorticoides y agentes citotóxicos es una práctica común, aunque su eficacia no está demostrada. El trasplante de pulmón es el tratamiento de elección en pacientes sanos con insuficiencia respiratoria progresiva, pero la enfermedad puede reaparecer en el injerto si el paciente continúa fumando.

La resolución espontánea de los síntomas ocurre en algunos pacientes con manifestaciones mínimas de la enfermedad; la supervivencia a 5 años es de aproximadamente el 75%, la supervivencia media de los pacientes es de 12 años. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan una enfermedad de progresión lenta, para la cual los factores pronósticos clínicamente significativos son la duración del tabaquismo, la edad, la presencia de afectación multiorgánica, los síntomas persistentes de histiocitosis pulmonar X que indican generalización del proceso, los quistes múltiples en la radiografía de tórax, la disminución de la DL, la baja relación FEV1/FVC (< 66%), la alta relación entre el volumen residual (RV) y la capacidad pulmonar total (TLC) (> 33%) y la necesidad de terapia con glucocorticoides a largo plazo. La causa de muerte es la insuficiencia respiratoria o el desarrollo de tumores malignos. Un mayor riesgo de cáncer de pulmón se debe al tabaquismo.