Glomeruloesclerosis segmentaria focal

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria es una variante muy rara de glomerulonefritis, observada en el 5-10% de los pacientes adultos con glomerulonefritis crónica (en los últimos 20 años - en el 6%).

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Causas glomeruloesclerosis segmentaria focal.

Al igual que con los cambios glomerulares mínimos, en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria la patología principal es el daño a las células epiteliales (podocito), detectable únicamente mediante microscopía electrónica. Se discute la posible participación de los mismos factores responsables tanto de la permeabilidad vascular como de la podocitosis. Sin embargo, en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, los cambios en los podocitos, incapaces de replicarse, conducen gradualmente al desarrollo de esclerosis. La posible participación de un factor patológico circulante se sustenta en la descripción de una mujer con glomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente a esteroides que dio a luz a dos niños con proteinuria e hipoalbuminemia: en ambos niños, la proteinuria y el síndrome nefrótico desaparecieron, respectivamente, a las 2 y 3 semanas del nacimiento.

A pesar de los cambios morfológicos moderados, la enfermedad evoluciona progresivamente y las remisiones completas son poco frecuentes. El pronóstico es grave, especialmente en el síndrome nefrótico; esta es una de las variantes más desfavorables de la glomerulonefritis y rara vez responde al tratamiento inmunosupresor activo. Las remisiones espontáneas son extremadamente raras. En adultos, la supervivencia a 5 años es del 70-73 %.

Si bien esta es una variante de nefritis muy poco frecuente en adultos, su incidencia aumenta significativamente entre los pacientes con insuficiencia renal terminal. Así, según el USRDS (registro de pacientes con insuficiencia renal terminal en EE. UU.), publicado en 1998, de 12 970 pacientes con una forma morfológica conocida de glomerulonefritis que recibieron terapia de reemplazo renal entre 1992 y 1996, 6497 (50 %) presentaron glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

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Síntomas glomeruloesclerosis segmentaria focal.

Los síntomas de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria se caracterizan por síndrome nefrótico (67% de los casos) o proteinuria persistente, en la mayoría de los pacientes combinada con hematuria (aunque la macrohematuria es rara), en la mitad - con hipertensión arterial.

Se observa en el 15-20% de los pacientes con síndrome nefrótico, más a menudo en niños, en quienes la glomeruloesclerosis focal y segmentaria es la causa más común del síndrome nefrótico resistente a los esteroides.

Morfológicamente, se caracteriza por glomeruloesclerosis segmentaria (segmentos individuales de los glomérulos se vuelven escleróticos) de parte de los glomérulos (cambios focales); los glomérulos restantes están intactos al inicio de la enfermedad.

El examen inmunohistoquímico revela IgM. A menudo, este tipo de cambios morfológicos es difícil de distinguir de los "cambios mínimos" del glomérulo; se discute la posibilidad de que estos "cambios mínimos" se transformen en glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Existe la opinión, no compartida por todos los autores, de que se trata de variantes de diversa gravedad o diferentes estadios de la misma enfermedad, unidas por el término "síndrome nefrótico idiopático".

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Tratamiento glomeruloesclerosis segmentaria focal.

Los pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria sin síndrome nefrótico, con un cuadro clínico de nefritis latente o hipertensiva, tienen un pronóstico relativamente favorable (supervivencia renal a 10 años >80%). El tratamiento inmunosupresor activo no suele estar indicado en estos pacientes (excepto en los casos en que el aumento de la actividad se manifiesta con otros signos, como el síndrome nefrítico agudo). En la glomeruloesclerosis focal y segmentaria sin síndrome nefrótico, están indicados los fármacos antihipertensivos, principalmente los inhibidores de la ECA, que tienen un efecto antiproteinúrico y retrasan el desarrollo y la progresión de la insuficiencia renal crónica, mientras que la presión arterial objetivo debe ser de 120-125/80 mmHg.

En pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria con síndrome nefrótico, el pronóstico es grave: la insuficiencia renal terminal (IRT) ocurre después de 6-8 años, y con proteinuria >14 g/24 h, después de 2-3 años.

El desarrollo de la remisión del síndrome nefrótico mejora significativamente el pronóstico. Así, entre los pacientes que respondieron al tratamiento con remisión completa o parcial, la frecuencia de insuficiencia renal terminal durante 5,5 años de observación fue del 28% en comparación con el 60% en pacientes resistentes. El pronóstico también depende de la estabilidad de la remisión: la recaída del síndrome nefrótico hace que el pronóstico sea tan malo como en los pacientes principalmente resistentes. Sin embargo, al inicio de la enfermedad, no hay signos clínicos o morfológicos confiables que puedan predecir los resultados del tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. El mejor indicador de pronóstico en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria con síndrome nefrótico es el hecho mismo de la respuesta al tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria: el desarrollo de la remisión del síndrome nefrótico.

Durante mucho tiempo, se creyó que el tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria con síndrome nefrótico con inmunosupresores era inútil. Ahora se ha demostrado que algunos pacientes pueden lograr una remisión completa o parcial con tratamiento a largo plazo. Un aumento en la frecuencia de las remisiones se asocia con un aumento en la duración del tratamiento inicial con glucocorticoides. En estudios que lograron una alta frecuencia de remisiones, la dosis inicial de prednisolona [generalmente 1 mg/kg/día] hasta 80 mg/día] se mantuvo durante 2-3 meses y luego se redujo gradualmente durante el tratamiento posterior.

Entre los pacientes adultos que responden al tratamiento con glucocorticoides para la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, menos de un tercio presenta una remisión completa en un plazo de 2 meses, y la mayoría en un plazo de 6 meses desde el inicio del tratamiento. El tiempo necesario para alcanzar la remisión completa es, en promedio, de 3 a 4 meses. En base a esto, actualmente se propone definir la resistencia a esteroides en pacientes adultos con glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria como la persistencia del síndrome nefrótico después de 4 meses de tratamiento con prednisolona a una dosis de 1 mg/kg al día.

El tratamiento con corticosteroides de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria con glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria está indicado en presencia de síndrome nefrótico; función renal relativamente conservada (creatinina no más de 3 mg%); ausencia de contraindicaciones absolutas para la terapia con corticosteroides.

Cuando el síndrome nefrótico se presenta por primera vez, se prescribe lo siguiente:

• prednisolona en dosis de 1-1,2 mg/kg/día) durante 3-4 meses;
• Si se produce una remisión completa o parcial, la dosis se reduce a 0,5 mg/kg/día (o 60 mg cada dos días) y el tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria continúa durante otros 2 meses, después de lo cual se suspende gradualmente (durante 2 meses) la prednisolona;
• en pacientes que no responden al tratamiento inicial, la dosis de prednisolona puede reducirse más rápidamente, en 4-6 semanas;
• En pacientes mayores de 60 años, se prescribe prednisolona en días alternos (1-2 mg/kg durante 48 horas, máximo 120 mg durante 48 horas). Los resultados son comparables al efecto en pacientes jóvenes que reciben prednisolona a diario. Esto se puede explicar por una disminución del aclaramiento de los corticosteroides relacionada con la edad, que prolonga su efecto inmunosupresor.
• Los citostáticos en combinación con glucocorticoides como tratamiento inicial no aumentan la frecuencia de remisiones en comparación con los glucocorticoides solos. Sin embargo, en el futuro, los pacientes que reciben citostáticos presentan menos recaídas que quienes reciben solo corticosteroides (18% frente al 55%), es decir, las remisiones son más estables. Si la remisión dura más de 10 años, la probabilidad de recaídas es baja.

Tratamiento de las recaídas en pacientes que responden al tratamiento con glucocorticoides

• En pacientes adultos con glomeruloesclerosis focal y segmentaria sensible a esteroides, las recaídas se observan con menos frecuencia en comparación con los niños y, en la mayoría de los casos (>75 %), la remisión del síndrome nefrótico se puede lograr nuevamente con un tratamiento repetido.
• En las recaídas tardías (6 meses o más después de la interrupción de los corticosteroides), un ciclo repetido de glucocorticoides es suficiente para lograr la remisión.
• En caso de exacerbaciones frecuentes (2 o más recaídas en 6 meses o 3-4 recaídas en 1 año), así como en caso de dependencia de esteroides o indeseabilidad de dosis altas de glucocorticoides, están indicados fármacos citostáticos o ciclosporina A.
• La terapia citostática permite lograr remisiones repetidas en el 70 % de los pacientes sensibles a los esteroides. La ciclofosfamida (2 mg/kg) o la clorbutina (0,1-0,2 mg/kg) durante 8-12 semanas se suele combinar con un tratamiento corto de prednisolona (1 mg/kg al día) durante un mes, con posterior retirada.
• La ciclosporina [5-6 mg/(kg x día) en 2 dosis] también es muy eficaz en pacientes sensibles a los esteroides: la mayoría alcanza la remisión en un mes. Sin embargo, mantener la remisión suele requerir el uso continuo del fármaco: la reducción o suspensión de la dosis provoca una recaída en el 75 % de los casos.

Tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente a los esteroides

Este es el problema más complejo. Se utilizan dos enfoques: tratamiento con citostáticos o ciclosporina A.

• La ciclofosfamida o la clorbutina, independientemente de su duración (de 2 a 3 a 18 meses), provocan remisión en menos del 20 % de los pacientes resistentes a los esteroides. En nuestras observaciones, la remisión se produjo en el 25 % de ellos tras 8 a 12 ciclos de terapia en pulsos con ciclofosfamida.
• La ciclosporina, especialmente en combinación con dosis bajas de prednisolona, produce remisiones con una frecuencia casi igual (25 % de los pacientes); si la remisión no se desarrolla en un plazo de 4 a 6 meses, el tratamiento adicional de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria con ciclosporina es inútil. En nuestras observaciones, la ciclosporina provocó remisión en 7 de cada 10 pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria con síndrome nefrótico dependiente o resistente a esteroides.

S. Ponticelli et al. (1993) informaron remisiones del 50% (21% completas y 29% parciales) en el tratamiento con ciclosporina de adultos resistentes a esteroides con síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Sin embargo, los autores definieron la resistencia a los esteroides como la ausencia de respuesta después de 6 semanas de tratamiento con prednisolona 1 mg / (kg x día), que no cumple con los criterios modernos (4 meses de tratamiento fallido de glomeruloesclerosis focal y segmentaria). Después de la retirada del fármaco, la tasa de recaída fue alta, pero el número de casos de insuficiencia renal terminal fue 3 veces menor que en pacientes que recibieron placebo. En algunos pacientes, en los que la ciclosporina mantuvo la remisión durante un tiempo prolongado (al menos un año), fue posible suspender gradualmente el fármaco sin recaída.

Por lo tanto, aunque ninguno de los enfoques es suficientemente eficaz en pacientes con resistencia a los esteroides, la ciclosporina parece tener cierta ventaja sobre los citostáticos.

La ciclosporina debe utilizarse con precaución en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria con insuficiencia renal preexistente y cambios tubulointersticiales. En pacientes que requieran tratamiento continuo con ciclosporina durante más de 12 meses, es necesaria una nueva biopsia renal para evaluar el grado de nefrotoxicidad (gravedad de la esclerosis intersticial).

Tratamientos no inmunitarios para la glomeruloesclerosis focal y segmentaria

En la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, los inhibidores de la ECA son los más eficaces; también se puede lograr cierto éxito con una terapia para reducir los lípidos.

Por tanto, en el tratamiento de pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria, es necesario guiarse por las siguientes disposiciones:

• Una conclusión sobre la resistencia a los esteroides en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria y síndrome nefrótico se puede alcanzar sólo después de 3-4 meses de tratamiento con corticosteroides;
• Los citostáticos y la ciclosporina A son más eficaces en pacientes con síndrome nefrótico sensible a los esteroides (indicado para recaídas frecuentes o dependencia de esteroides), pero pueden conducir a la remisión en el 20-25% de los casos resistentes a los esteroides;
• Si la terapia inmunosupresora es ineficaz o imposible, están indicados los inhibidores de la ECA y los fármacos hipolipemiantes.

Pronóstico

El pronóstico de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria empeora por los siguientes factores:

• presencia de síndrome nefrótico;
• hematuria severa;
• hipertensión arterial;
• hipercolesterolemia grave;
• falta de respuesta a la terapia.

La tasa de supervivencia a 10 años de los pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria con síndrome nefrótico (91) fue del 50%, y sin síndrome nefrótico (44), del 90%. Según la literatura, la insuficiencia renal terminal se desarrolla después de 5 años en el 55% de los pacientes que no respondieron al tratamiento en el primer ingreso y solo en el 3% de los que sí lo hicieron. Entre los signos morfológicos de mal pronóstico se encuentran el desarrollo de esclerosis en la región del asa glomerular, cambios graves en los túbulos, el intersticio y los vasos, así como hipertrofia glomerular. El tamaño de los glomérulos es un buen predictor de la supervivencia renal y la respuesta a los esteroides.

También se distingue una forma morfológica especial de glomeruloesclerosis focal y segmentaria con un pronóstico extremadamente desfavorable: la glomerulopatía colapsante, en la que se observa colapso de los capilares glomerulares, así como hipertrofia e hiperplasia pronunciadas de las células epiteliales, microquistes tubulares, distrofia del epitelio tubular y edema intersticial. El mismo cuadro se describe en la infección por VIH y el abuso de heroína. El cuadro clínico se caracteriza por síndrome nefrótico grave y aumento temprano de la creatinina sérica.

A veces se observan malestar y fiebre, lo que lleva a discutir la posibilidad de una etiología viral.

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria recurre con frecuencia tras el trasplante, en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, con mayor frecuencia en niños. Se han descrito casos familiares de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que se caracterizan por una evolución progresiva, resistencia al tratamiento con esteroides y recaídas tras el trasplante.

El problema de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria se complica por el hecho de que los mismos cambios morfológicos son posibles en otras condiciones patológicas: en la nefropatía por reflujo, una disminución en la masa del parénquima renal (por ejemplo, en un riñón remanente, después de la eliminación de 5/6 del parénquima funcional en un experimento), obesidad patológica, trastornos genéticos, metabólicos (lípidos, glucosa), la acción de factores hemodinámicos (hipertensión arterial, isquemia, hiperfiltración), etc.

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