Glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa)

La glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) se caracteriza por un engrosamiento difuso de las paredes capilares glomerulares asociado con el depósito subepitelial difuso de inmunocomplejos, la escisión y la duplicación de la membrana glomerular (MBG). La proliferación celular es escasa o nula. Se desconoce el antígeno responsable de la formación de inmunocomplejos en la nefropatía membranosa primaria.

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Epidemiología

La frecuencia de la nefropatía membranosa entre todos los tipos morfológicos de nefritis es, según diversos autores, del 3 al 15 %. Según P. Zucchelli y S. Pasquali (1998), entre 4060 biopsias realizadas a lo largo de 25 años, se detectó nefropatía membranosa en 319 casos (7,8 %).

La glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) se desarrolla a cualquier edad, con mayor frecuencia en adultos (especialmente entre los 30 y los 50 años) que en niños. Se presenta con mayor frecuencia en hombres que en mujeres y es más grave. En adultos, la nefropatía membranosa es la causa más común de síndrome nefrótico (20-40% de los casos), mientras que en niños con síndrome nefrótico se observa en menos del 1%.

En la mayoría de los pacientes, los síntomas principales de la glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) son el síndrome nefrótico, y con menor frecuencia, la proteinuria sin síndrome nefrótico. La microhematuria es posible en el 25-40% de los pacientes. La macrohematuria y la hipertensión son poco frecuentes al inicio de la enfermedad; posteriormente, la hipertensión se desarrolla en el 20-50% de los pacientes. El contenido sérico del complemento es casi siempre normal y rara vez está reducido (por ejemplo, en casos etiológicamente asociados con la hepatitis B o el lupus eritematoso sistémico).

En este tipo de nefritis, a menudo es posible (en el 30-35% de los pacientes) establecer una conexión con antígenos conocidos: VHB, tumorales, medicamentosos.

En este sentido, en la práctica clínica es necesario examinar con especial cuidado a los pacientes con nefropatía membranosa para detectar, en primer lugar, un posible tumor (sobre todo de pulmón, riñón), una infección por virus de la hepatitis, etc.

Otra característica es la frecuente asociación con diversas enfermedades sistémicas y otras: lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmune, síndrome de Sjögren, diabetes mellitus, psoriasis, etc.

En pacientes con nefropatía membranosa con síndrome nefrótico, las complicaciones trombóticas se desarrollan con mayor frecuencia que en otras variantes morfológicas de glomerulonefritis.

RC Atkins y R. Bellomo (1993), basados en sus observaciones y datos de la literatura, proporcionan las siguientes cifras para la frecuencia de trombosis en pacientes con nefropatía membranosa: trombosis de la vena renal - en 29%, embolia pulmonar - en 17% y trombosis profunda de las extremidades - en 17%.

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Causas glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa)

Infecciones	Tumores	Medicamentos
Hepatitis B, C Malaria Tuberculosis Esquistosomiasis Filariasis Sífilis Equinococosis	Cáncer de riñón, pulmón e intestino Linfomas Leucemia linfocítica crónica	D-penicilamina Preparaciones de oro Captopril AINE

La evolución de la glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) es relativamente favorable (especialmente en mujeres), pudiendo presentarse remisiones espontáneas. La insuficiencia renal se presenta solo en el 50% de los pacientes. S. Hogan et al. (1995), basándose en un metaanálisis de numerosos estudios publicados, citan la siguiente frecuencia de insuficiencia renal terminal recurrente: 14% a los 5 años, 35% a los 10 años y 41% a los 15 años. Los siguientes factores afectan negativamente el pronóstico: sexo masculino; edad mayor de 50 años; síndrome nefrótico grave; proteinuria superior a 10 g/día; hipertensión arterial; aumento temprano de la creatinina sérica (en los primeros 3-5 años); cambios tubulointersticiales graves; ausencia de remisiones (espontáneas o postratamiento).

La nefropatía membranosa reaparece en el injerto en aproximadamente el 10% de los pacientes y también puede desarrollarse en un injerto renal de novo.

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Tratamiento glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa)

El tratamiento de la glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) será diferente en pacientes con y sin síndrome nefrótico.

Los pacientes sin síndrome nefrótico con función renal normal no requieren tratamiento inmunosupresor, ya que el riesgo de desarrollar insuficiencia renal es mínimo y no existe riesgo de complicaciones asociadas con el síndrome nefrótico. Estos pacientes deben someterse a observación regular para detectar con prontitud un aumento de la presión arterial, la proteinuria y la creatinina.

Con proteinuria superior a 1,5-2,0 g/día están indicados los inhibidores de la ECA, que reducen la proteinuria y enlentecen la progresión de la enfermedad, y con niveles elevados de colesterol, los hipolipemiantes.

En pacientes con síndrome nefrótico y función renal conservada, los enfoques terapéuticos son diferentes.

En general, se acepta proporcionar a estos pacientes una terapia sintomática adecuada: diuréticos, inhibidores de la ECA, para reducir la proteinuria y ralentizar el proceso, si es necesario, otros antihipertensivos, hipolipemiantes, anticoagulantes para prevenir complicaciones trombóticas (las opiniones sobre este último efecto son mixtas).

La necesidad del uso de inmunosupresores es el tema más controvertido en el tratamiento de la glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa).

Varios investigadores consideran que la MN tiene un pronóstico muy favorable, por lo que los pacientes no deben ser sometidos a terapias peligrosas, excepto en situaciones en las que se desarrolle disfunción renal, proteinuria grave (>10 g/día) o manifestaciones graves de SN, empeorando la condición del paciente.

Los defensores de la terapia inmunosupresora prefieren el tratamiento temprano debido a que un cierto porcentaje de pacientes puede desarrollar insuficiencia renal y complicaciones graves del síndrome nefrótico (especialmente trombosis y otros eventos cardiovasculares). El inicio tardío de la terapia, cuando se presentan insuficiencia renal y cambios tubulointersticiales, es menos eficaz; además, los pacientes con insuficiencia renal presentan un mayor riesgo de complicaciones por la terapia inmunosupresora. Creemos que la terapia activa está indicada para todos los pacientes con NM y síndrome nefrótico.

Datos de estudios recientes a gran escala indican que la supervivencia renal a 10 años de pacientes con NM y síndrome nefrótico no tratados es del 60-65 %. Se presentan remisiones espontáneas (completas o parciales) del síndrome nefrótico en el 38 % de los pacientes no tratados, pero en la mayoría de los casos aparecen solo después de 2 años de síndrome nefrótico y son extremadamente inestables.

Se han establecido los principales factores que predicen, hasta cierto punto, el pronóstico renal: el mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal profesional se presenta en hombres de edad avanzada, pacientes con proteinuria alta y persistente (>1 g/día), disminución inicial de la función renal, glomeruloesclerosis focal y cambios tubulointersticiales graves. Al mismo tiempo, es imposible predecir con certeza qué pacientes desarrollarán remisión espontánea.

Resultados de diferentes métodos de tratamiento de la glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa)

Respecto a los métodos de terapia activa (inmunosupresora), se da preferencia a los citostáticos (fármacos alquilantes) o una combinación de glucocorticoides y citostáticos.

Los mejores resultados se obtuvieron en un estudio multicéntrico italiano de 10 años: el tratamiento de 6 meses con alternancia mensual de metilprednisolona y clorbutina (régimen de S. Ponticelli) comparado con el tratamiento sintomático aumentó la frecuencia de remisiones del síndrome nefrótico en 2 veces (62% y 33%, respectivamente) y redujo la frecuencia de insuficiencia renal crónica (8% y 40% después de 10 años).

A excepción de dos estudios no controlados en un pequeño número de pacientes, no existen datos que respalden la eficacia de la azatioprina.

Una posible alternativa a la combinación de prednisolona y clorbutina es el tratamiento de la glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) con corticosteroides o ciclosporina solos.

Los corticosteroides se utilizan con menos frecuencia como monoterapia. En un 5-10 % de los pacientes, la remisión puede desarrollarse en un corto período de tiempo, pero en la mayoría de los casos, es necesario usar corticosteroides en dosis altas durante un tiempo prolongado para lograrla.

Se sugiere tomar prednisolona cada dos días (200 mg cada 48 horas) durante 6 a 12 meses.

Los pulsos intravenosos de metilprednisolona (1 g durante 3 días, en el 1.er, 3.er y 5.º mes) en el contexto de la toma de prednisolona en días alternos (0,5 mg/kg cada 48 horas) es otro régimen bien tolerado, aunque menos eficaz que la combinación de prednisolona y clorbutina.

En ensayos clínicos no controlados, la ciclosporina provocó remisiones completas del síndrome nefrótico en el 20 % de los casos y remisiones parciales en otro 25 %. Sin embargo, tras la suspensión de la ciclosporina, la mayoría de los pacientes presentaron recaídas rápidamente. En algunos pacientes, la remisión puede mantenerse durante un tiempo prolongado con dosis relativamente bajas [3,0-3,5 mg/kg/día] y, con la retirada gradual del fármaco, el riesgo de exacerbación se reduce significativamente.

Tratamiento de la glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) en pacientes de edad avanzada

El pronóstico renal en personas mayores de 65 años suele ser peor que en personas más jóvenes. Sin embargo, en las observaciones de P. Passerini (1993) y S. Rollino (1995), los resultados de un tratamiento de 6 meses con MP y clorbutina en personas mayores y menores de 65 años no mostraron diferencias significativas. Al mismo tiempo, los efectos secundarios en los ancianos fueron más frecuentes y graves; por lo tanto, en el tratamiento inmunosupresor, las dosis de los fármacos deberían ser menores en los ancianos que en los jóvenes.

Los enfoques terapéuticos para pacientes con insuficiencia renal son los mismos que para pacientes con función renal normal. Sin embargo, debido a la alta sensibilidad de estos pacientes a los efectos secundarios de los inmunosupresores, el tratamiento solo debe iniciarse si existe una probabilidad real de éxito.

En algunos pacientes con insuficiencia renal, la administración de pulsos de metilprednisolona seguidos de prednisolona oral en dosis moderada contribuye a una disminución transitoria de los niveles de creatinina. Se obtuvieron resultados más alentadores con ciclofosfamida a largo plazo (1-2 años) o con un tratamiento de 6 meses con metilprednisolona y clorbutina; sin embargo, para reducir la toxicidad, la dosis de MP debe reducirse a 0,5 g por vía intravenosa y la de clorbutina a 0,1 mg/kg al día.

En caso de contraindicaciones para la terapia inmunosupresora activa o si ésta es ineficaz, está indicado el tratamiento con inhibidores de la ECA, hipolipemiantes, dipiridamol y posiblemente heparina.

Indicaciones para el tratamiento de pacientes con nefropatía membranosa con insuficiencia renal de progresión lenta

Indicador	Tratar	No tratar
Creatinina	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ecografía de los riñones:
Tamaño	Subnormal	Disminuido
Aumento de la ecogenicidad	Moderado	Expresado
Biopsia de riñón:
Esclerosis mesangial	Moderado	Expresado
Fibrosis intersticial	Moderado	Expresado
Depósitos inmunes	Fresco	Ninguno