Glomerulonefritis mesangioproliferativa

La glomerulonefritis mesangioproliferativa se caracteriza por la proliferación de células mesangiales, la expansión del mesangio y el depósito de complejos inmunes en el mesangio y debajo del endotelio.

La glomerulonefritis mesangioproliferativa es un tipo morfológico bastante común de glomerulonefritis, que cumple (a diferencia de las variantes previas) todos los criterios de glomerulonefritis como enfermedad inmunoinflamatoria. Los principales síntomas de la glomerulonefritis mesangioproliferativa son proteinuria, hematuria y, en algunos casos, síndrome nefrótico e hipertensión arterial. La evolución de la glomerulonefritis mesangioproliferativa es relativamente favorable. En nuestras primeras observaciones, la tasa de supervivencia a 10 años (antes de la aparición de insuficiencia renal terminal) fue del 81%. Actualmente, existe una tendencia a distinguir diferentes variantes clínicas y morfológicas según la clase de inmunoglobulinas prevalente en los depósitos glomerulares.

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Causas y patogenia de la nefropatía por IgA

Las causas y la patogénesis de la nefropatía por IgA se encuentran en estudio intensivo. Una hipótesis sugiere una glucosilación anormal de la IgA, que conduce a su depósito en los glomérulos y causa la activación leucocitaria y una cascada inflamatoria.

Se discuten antígenos virales (y otros infecciosos), alimentarios y endógenos como posibles factores etiológicos. Entre los virus, se está estudiando el posible papel de los virus respiratorios, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr. La irradiación UHF de las amígdalas (que posiblemente estimula el SARS) causa deterioro del análisis de orina, especialmente en pacientes con antecedentes de macrohematuria.

Existen informes sobre el papel etiológico de las micotoxinas. Se cree que, al penetrar en el intestino y alterar la función del sistema inmunitario de la mucosa, pueden ser la causa de la IgA-H en humanos.

Entre los antígenos alimentarios, se ha demostrado la función del gluten en algunos pacientes. En el suero de pacientes con IgA-H, los títulos de IgA-AT para gliadina y otras proteínas alimentarias están aumentados. Es posible la función de antígenos endógenos, incluidas las proteínas de choque térmico.

Los factores genéticos también son importantes. Se han descrito asociaciones entre la nefritis por IgA y el HLA-BW35, así como con el antígeno HLA-DR4. Es posible que se presenten casos familiares. Existen indicios de una conexión entre la progresión de la IgA-H y el polimorfismo del gen ECA.

El daño renal se caracteriza por glomerulonefritis mesangioproliferativa focal o difusa u otros tipos de glomerulonefritis proliferativa. Actualmente, se tiende a clasificar otros tipos morfológicos de glomerulonefritis con depósito de IgA en los riñones como IgA-H. Morfológicamente, la actividad de IgA-H se evalúa mediante los mismos signos que la actividad de otros tipos morfológicos.

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Síntomas de la nefropatía por IgA

Los síntomas de la nefropatía por IgA se presentan a una edad temprana, con mayor frecuencia en varones. En el 50 % de los pacientes se observa macrohematuria recurrente, que se presenta con enfermedades respiratorias febriles en los primeros días o incluso horas de la enfermedad (macrohematuria sinfaríngea), y con menor frecuencia tras otras enfermedades, vacunación o esfuerzo físico intenso. La macrohematuria suele ir acompañada de dolor sordo de baja intensidad en la zona lumbar, hipertensión transitoria y, en ocasiones, fiebre. Los episodios de macrohematuria pueden presentarse con insuficiencia renal aguda oligúrica transitoria, presumiblemente causada por la obstrucción de los túbulos por cilindros eritrocitarios.

En la mayoría de los casos estos episodios pasan sin dejar rastro, sin embargo, existen descripciones de pacientes en los que la función renal no se restableció completamente después de una insuficiencia renal aguda.

En otros pacientes, la nefritis por IgA es latente, con microhematuria, a menudo con proteinuria leve. En el 15-50% de los pacientes (generalmente mayores o con microhematuria), el síndrome nefrótico puede manifestarse en etapas tardías (en nuestras observaciones, en el 25% de los pacientes), y en el 30-35%, hipertensión arterial. Entre nuestros pacientes con microhematuria, se observaron con frecuencia síntomas sistémicos: artralgia, mialgia, síndrome de Raynaud, polineuropatía e hiperuricemia.

Nefropatía por IgA

Entre las variantes de la glomerulonefritis mesangioproliferativa, la más importante la ocupa la glomerulonefritis con depósito de inmunoglobulina A en los glomérulos: nefritis por IgA, nefropatía por IgA (IgA-H) y enfermedad de Berger. Fue descrita por J. Berger et al. en 1967 como hematuria benigna recurrente. Años después, mediante la observación a largo plazo, se estableció que en el 20-50% de los pacientes adultos, la función renal se deteriora con el tiempo. Actualmente se considera una enfermedad persistente o de progresión lenta.

Actualmente, el alcance de la IgA-H se está ampliando significativamente. Varios investigadores incluyen otros tipos de nefritis en este grupo, en los que se detecta IgA en los glomérulos. Al mismo tiempo, el término "nefritis por IgA", o más comúnmente "nefropatía por IgA", se está sustituyendo gradualmente por el término "glomerulonefritis mesangioproliferativa", aunque se menciona que la IgA-H pertenece a un amplio grupo de nefritis mesangioproliferativas, que incluye la glomerulonefritis con depósitos de C3 e IgG, así como la glomerulonefritis con depósitos de IgM.

El problema se complica aún más por la relación poco clara entre la IgA-H y la vasculitis hemorrágica (púrpura de Schonlein-Henoch), en la que los niveles séricos de IgA también están elevados y se encuentran depósitos de IgA en los riñones, lo que lleva a la posibilidad de que la IgA-H sea una forma monoorgánica de vasculitis hemorrágica.

La frecuencia de la nefritis por IgA, entre otros tipos de glomerulonefritis, es de aproximadamente el 30 % en Asia y del 10 % al 12 % en Europa y Australia. En algunos países (como Japón), la nefritis por IgA se ha vuelto prevalente (25 % al 50 %) entre todos los casos de glomerulonefritis crónica. Según nuestra clínica, se detectó en el 12,7 % de 1218 casos de glomerulonefritis confirmados morfológicamente (8,5 % de todas las biopsias).

Diagnóstico de la nefropatía por IgA

En el suero sanguíneo del 35-60% de los pacientes, el contenido de IgA está elevado, con predominio de sus formas poliméricas. El grado de elevación de IgA no refleja la evolución clínica de la enfermedad ni afecta al pronóstico. También se detectan títulos elevados de inmunocomplejos que contienen IgA en el suero, que en algunos casos contienen anticuerpos contra antígenos bacterianos, virales y alimentarios. El complemento sérico suele ser normal.

El diagnóstico diferencial de la nefropatía por IgA se realiza con urolitiasis, tumores renales, nefritis por IgA en vasculitis hemorrágica y alcoholismo crónico, síndrome de Alport y enfermedad de la membrana basal delgada.

La enfermedad de la membrana basal delgada (hematuria familiar benigna) es una enfermedad con buen pronóstico, que cursa con microhematuria; generalmente se hereda de manera autosómica dominante; no hay depósitos de IgA en los riñones; para la confirmación final del diagnóstico es necesario medir el espesor de la MBG mediante microscopía electrónica, que es de 191 nm en la enfermedad de membrana delgada, y 326 nm en IgA-H.

La evolución de la IgA-H es relativamente favorable, especialmente en pacientes con macrohematuria. La insuficiencia renal se desarrolla después de 10 a 15 años en el 15-30% de los pacientes, con progresión lenta.

Factores que empeoran el pronóstico de la nefropatía por IgA:

• microhematuria severa;
• proteinuria pronunciada;
• hipertensión arterial;
• insuficiencia renal;
• gravedad de los cambios morfológicos (esclerosis glomerular, intersticio);
• depósito de IgA en las paredes de los vasos periféricos;
• género masculino;
• edad avanzada al inicio de la enfermedad.

L. Frimat et al. (1997) en un estudio prospectivo identificaron 3 factores clínicos principales de mal pronóstico: sexo masculino, nivel diario de proteinuria superior a 1 g y nivel de creatinina sérica superior a 150 mmol/l.

La IgA-H suele reaparecer en el injerto, en el 50% de los receptores en un plazo de 2 años. Sin embargo, el trasplante renal de cadáver ofrece una mejor supervivencia del injerto que otras enfermedades renales. No se recomienda el trasplante de hermanos con HLA idéntico.

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Tratamiento de la glomerulonefritis mesangioproliferativa y la nefropatía por IgA

Actualmente, no se ha desarrollado un tratamiento para la glomerulonefritis mesangioproliferativa ni para la nefropatía por IgA. Esto se explica en parte por la alta variabilidad en la evolución de la enfermedad (la insuficiencia renal terminal se desarrolla solo en algunos pacientes y con diferentes tasas) y la dificultad para predecir el pronóstico en cada paciente, incluso considerando los factores pronósticos clínicos y morfológicos ya establecidos. La mayoría de los estudios realizados hasta la fecha, que concluyen que la proteinuria disminuye o la función se estabiliza como resultado del tratamiento, se basan en observaciones individuales o en análisis retrospectivos de datos.

Eliminación de focos de infección, amigdalectomía.

La eficacia de otras medidas para prevenir las exacerbaciones de la infección, como la eliminación del foco infeccioso (amigdalectomía) y la terapia antibiótica a largo plazo, sigue siendo objeto de debate. La amigdalectomía reduce el número de episodios de macrohematuria y, en ocasiones, también la proteinuria y la concentración sérica de IgA. Existe evidencia de un posible efecto inhibidor de la amigdalectomía sobre la progresión del proceso renal. En este sentido, la amigdalectomía puede recomendarse a pacientes con exacerbaciones frecuentes de amigdalitis.

Algunos autores consideran que el tratamiento antibiótico a corto plazo de la infección respiratoria o gastrointestinal aguda está justificado, especialmente cuando la infección provoca episodios de macrohematuria.

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Glucocorticosteroides y citostáticos

No hay evidencia de un efecto significativo de los inmunosupresores (glucocorticoides o su combinación con citostáticos) en el curso de las formas lentamente progresivas de la enfermedad.

Un gran estudio multicéntrico italiano que evaluó la eficacia de los glucocorticoides (régimen alterno) en pacientes con alto riesgo de progresión - nivel de proteinuria de 1-3,5 g/día - confirmó una reducción de la proteinuria y una estabilización de la función renal.

En nuestras observaciones, la terapia citostática fue eficaz en el 59 % de los pacientes con glomerulonefritis mesangioproliferativa. En un estudio prospectivo aleatorizado, la eficacia de la terapia en pulsos con ciclofosfamida fue la misma que la de la administración oral, pero se observaron significativamente menos efectos secundarios.

Ciclofosfamida, dipiridamol, warfarina (fenilina)

Este método de tres componentes (ciclofosfamida durante 6 meses, los otros dos fármacos durante 3 años) redujo la proteinuria y estabilizó la función renal en un estudio controlado realizado en Singapur. Sin embargo, una nueva evaluación de los pacientes del estudio de Singapur después de 5 años no reveló diferencias en la tasa de progresión de la insuficiencia renal entre los pacientes tratados y los no tratados.

En un estudio aleatorizado, la ciclosporina a una dosis de 5 mg/kg al día redujo la proteinuria, la concentración sérica de IgA y la expresión de receptores de interleucina-2 en las células T. V. Chabova et al. (1997) trataron a 6 pacientes con nefropatía por IgA con proteinuria superior a 3,5 g/día (media de 4,66 g/día) y un nivel de creatinina inferior a 200 μmol/l con ciclosporina A; la proteinuria disminuyó después de 1 mes a 1,48 y después de 12 meses a 0,59 g/día. Complicaciones: hipertensión (4 pacientes), hipertricosis (2 pacientes), vómitos (1 paciente). En nuestros estudios, la ciclosporina A provocó la remisión en 4 de 6 pacientes con GNMP resistente o dependiente de esteroides con síndrome nefrótico.

El aceite de pescado que contiene ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (que inhiben la síntesis de prostaglandinas inflamatorias) fue ineficaz en pacientes con nefritis IgA en tres ensayos controlados y desaceleró la progresión de la insuficiencia renal en un ensayo controlado en pacientes con función moderadamente deteriorada (creatinina <3 mg%) que recibieron 12 g/día de aceite de pescado durante 2 años.

Por tanto, en función de la gravedad del pronóstico de las distintas variantes de la nefropatía por IgA, se pueden recomendar los siguientes enfoques terapéuticos:

• El tratamiento agresivo no está indicado en pacientes con hematuria aislada (especialmente con episodios de macrohematuria sinfaríngea), proteinuria leve (<1 g/día) y función renal normal. Se pueden prescribir inhibidores de la ECA (con fines nefroprotectores) y dipiridamol.
• A los pacientes con riesgo de progresión (proteinuria >1 g en 24 horas, hipertensión arterial, función renal normal o moderadamente reducida o signos morfológicos de actividad de la enfermedad) se les puede prescribir:
  • Inhibidores de la ECA: uso prolongado incluso con presión arterial normal;
  • aceite de pescado: 12 g/día durante 2 años (eficacia aún cuestionable);
  • corticosteroides: administración oral de prednisolona en días alternos, comenzando con 60 mg/día durante 3 meses con reducción gradual de la dosis;
• En pacientes con proteinuria grave (>3 g/día) o síndrome nefrótico está indicado un tratamiento activo: glucocorticoides, citostáticos (incluso en forma de terapia de pulsos de CFA).

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