Cirrosis biliar primaria del hígado

La cirrosis biliar hepática es una forma especial de cirrosis hepática que se desarrolla debido a un daño prolongado de las vías biliares y colestasis. La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática autoinmune que comienza como una colangitis crónica destructiva no purulenta y que persiste durante un tiempo prolongado sin síntomas pronunciados, lo que lleva al desarrollo de colestasis crónica y, solo en etapas posteriores, a la formación de cirrosis hepática.

La enfermedad fue descrita por primera vez por Addison y Gall en 1851, y posteriormente por Hano. Debido al alto nivel de colesterol sérico y a la presencia de xantomas en la piel, se denominó cirrosis biliar xantomatosa. El término «cirrosis biliar primaria» fue propuesto por Ahrens et al. Este término no es del todo preciso, ya que en las primeras etapas de la enfermedad no se detectan nódulos de regeneración y la cirrosis aún no se ha desarrollado. Un nombre más correcto sería «colangitis destructiva crónica no purulenta», pero no ha sustituido al término generalmente aceptado de «cirrosis biliar primaria».

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Epidemiología

La cirrosis biliar primaria (CBP) es la enfermedad hepática colestásica crónica más frecuente en adultos. Más del 90 % de los casos se presentan en mujeres de 35 a 70 años. La prevalencia de la enfermedad es de 23 a 25 pacientes por cada millón de adultos. Se observa una incidencia grupal en familias.

La cirrosis biliar primaria se presenta en todo el mundo. Su incidencia varía considerablemente entre países y regiones. El aumento de la incidencia se debe a una mayor concienciación entre los médicos, a la mejora de los diagnósticos, en particular a la capacidad de detectar AMA séricos, y a la detección de pacientes en etapas tempranas de la enfermedad, cuando los síntomas son mínimos. La enfermedad puede ser hereditaria; se ha descrito cirrosis biliar primaria en hermanas, gemelos y madres e hijas. En Nueva York, la incidencia familiar de cirrosis biliar primaria fue del 1,33% y en Londres, del 5,5%. La enfermedad suele transmitirse de madres a hijas, y se desarrolla a una edad más temprana en la segunda generación. Los AMA circulantes son más frecuentes en familiares de pacientes que en la población general.

Un estudio realizado en Sheffield, Inglaterra, halló una relación entre la cirrosis biliar primaria y una fuente de agua específica. Sin embargo, no se pudieron identificar factores específicos relacionados con dicha fuente. Un estudio realizado en Ontario, Canadá, no halló predisposición racial ni geográfica. Se necesitan más estudios epidemiológicos para esclarecer la influencia de estos factores.

Existe una relación entre la incidencia de cirrosis biliar primaria y los antígenos de histocompatibilidad. El antígeno HLA-DRw8 se ha detectado con frecuencia en personas de raza blanca con cirrosis biliar primaria en Estados Unidos.

El antígeno C4A-QO y el alelo HLA de clase III se detectan en muchas enfermedades autoinmunes. En la tipificación genética, el alelo C4A-QO se detectó con mayor frecuencia que en individuos sanos, y una proporción muy significativa de pacientes con cirrosis biliar primaria presentó tanto el alelo DRw8 como el C4A-QO. La madre y dos hermanas que padecían cirrosis biliar primaria compartían el haplotipo del antígeno de histocompatibilidad. Los antígenos HLA de clase III pertenecen al sistema del complemento. Esto ayuda a explicar la deficiencia parcial del componente C4A del complemento en pacientes con cirrosis biliar primaria. Además, se encontró una relación entre la cirrosis biliar primaria y el genotipo HLA DRB1*0301 en alemanes y con el HLA DRB1*0803 en japoneses.

Todas estas observaciones son difíciles de combinar. Demuestran que el trasfondo inmunogenético, que determina la predisposición hereditaria, desempeña un papel significativo en la patogénesis de la cirrosis biliar primaria. No se puede descartar la importancia de los factores ambientales, especialmente las infecciones; estos factores afectan principalmente a los individuos predispuestos a la enfermedad.

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Causas cirrosis biliar primaria.

Se desconoce su causa, pero se sospecha un mecanismo autoinmunitario, ya que en más del 95 % de los casos se detectan anticuerpos contra antígenos localizados en las membranas mitocondriales internas. Estos anticuerpos antimitocondriales no son citotóxicos ni intervienen en la destrucción de las vías biliares.

Los linfocitos T CD4+ y CD8+ son mediadores típicos de la inflamación en la capa epitelial de los conductos biliares pequeños. Se observa proliferación de conductos biliares. Los ácidos biliares favorecen y causan inflamación del parénquima hepático, lo que conduce al desarrollo de fibrosis en las zonas periportales. Finalmente, la inflamación disminuye y la fibrosis hepática progresa a cirrosis.

Se desconocen las causas de la cirrosis biliar primaria. Es posible que existan factores genéticos, como lo demuestran los casos familiares de la enfermedad, aunque su frecuencia es baja (1-7%).

La cirrosis biliar primaria del hígado es un ejemplo de trastorno de la inmunorregulación, en el que se pierde la tolerancia a los tejidos portadores de una gran cantidad de antígenos de histocompatibilidad. Se desconoce cómo y por qué ocurren estos trastornos en las vías biliares y cuál es la naturaleza de estos "autoantígenos". Los desencadenantes de la reacción inmunopatológica pueden ser virales, bacterianos, otros neoantígenos o, quizás, simplemente un trastorno de la inmunorregulación.

En muchos sentidos, la cirrosis biliar primaria se asemeja a la enfermedad de injerto contra huésped que se observa, por ejemplo, tras un trasplante de médula ósea, cuando el sistema inmunitario se sensibiliza a las proteínas extrañas del sistema HLA. En estas enfermedades, se desarrollan cambios estructurales similares en los conductos biliares. También se ven afectados otros conductos cuyo epitelio contiene grandes cantidades de antígenos HLA de clase II, como los conductos de las glándulas lagrimales y el páncreas. La enfermedad puede presentarse como un síndrome seco.

En pacientes con cirrosis biliar primaria del hígado, a menudo se detectan HLADR3, DR4, DR2.

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Factores de riesgo

La cirrosis biliar primaria se asocia con otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, el síndrome CREST, la tiroiditis autoinmune y la acidosis tubular renal, que también se cree que tienen un mecanismo de desarrollo autoinmune.

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Patogenesia

Los principales factores patogénicos de la cirrosis biliar primaria:

1. Desarrollo de reacciones autoinmunes dirigidas contra los conductos biliares.

La cirrosis biliar primaria se basa en la colangitis y colangiolitis destructiva autoinmune aséptica, que se asocia con la formación de autoanticuerpos contra los conductos biliares intrahepáticos (conductos biliares interlobulillares y septales). El objetivo de la agresión inmunitaria son los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de los conductos biliares. En las membranas del epitelio biliar, bajo la influencia de la hiperproducción de interferón γ por los linfocitos T y las células asesinas naturales, se produce la expresión de antígenos HLA de clases I y II. Como resultado, las células de los conductos biliares se convierten en el objeto de acción de los linfocitos T citotóxicos y los anticuerpos. Los principales anticuerpos con mayor importancia patogénica son los anticuerpos contra la membrana interna de los conductos biliares: anticuerpos antimitocondriales. Actualmente, se conocen anticuerpos contra 9 antígenos de la membrana mitocondrial interna y externa. Los anticuerpos contra el antígeno de la membrana mitocondrial interna M2 _se detectan en casi todos los casos de cirrosis biliar primaria y se consideran patognomónicos. Los anticuerpos antimitocondriales (contra el antígeno mitocondrial M4 ₎ se detectan en la cirrosis biliar primaria asociada con hepatitis autoinmune; contra el antígeno mitocondrial M8 _, en la cirrosis biliar primaria de progresión rápida; y contra el antígeno M9 _, en las etapas iniciales de la cirrosis biliar primaria.

Los anticuerpos antimitocondriales pertenecen a la clase IgM. Se forman inmunocomplejos que contienen antígenos hepatobiliares y mitocondriales, anticuerpos antimitocondriales y la fracción C3 del complemento. Los inmunocomplejos circulan en grandes cantidades en la sangre y se depositan en las vías biliares, causando inflamación inmunitaria: colangitis autoinmunitaria no bacteriana y colangiolitis. En la cirrosis biliar primaria, los reticuloendoteliocitos estrellados (células de Kupffer) no pueden eliminar los inmunocomplejos, lo que crea las condiciones para la persistencia a largo plazo de la inflamación inmunitaria.

Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) se detectan en la sangre de casi el 100% de los pacientes con cirrosis biliar primaria. No son específicos de órgano ni de especie. Los antígenos contra los que se dirigen estos anticuerpos se encuentran en la membrana interna de las mitocondrias. El componente antigénico M2 es específico para el suero de pacientes con cirrosis biliar primaria. Se han identificado cuatro polipéptidos antigénicos de M2, todos ellos forman parte del complejo de piruvato deshidrogenasa (PDH) de enzimas mitocondriales. Complejo E1-2-oxoácido deshidrogenasa con un peso molecular de 50 kDa, complejo E2-dihidrolipoamida aciltransferasa con un peso molecular de 74 kDa, complejo E3-2-oxoglutarato con un peso molecular de 50 kDa. La PDH también incluye la proteína X (52 kDa), que reacciona de forma cruzada con E2. El E2 y los componentes del complejo M2 pueden detectarse mediante el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Esta prueba permite diagnosticar cirrosis biliar primaria en el 88 % de los casos. Su especificidad es del 96 %. En ausencia de anticuerpos anti-M2 en el suero, el diagnóstico de cirrosis biliar primaria es improbable. No siempre es posible realizar un ELISA con sensibilidad específica; en estos casos, se suele analizar el suero para detectar anticuerpos anti-mitocondrias mediante inmunofluorescencia indirecta, utilizando riñón de rata como sustrato. Esta es una técnica compleja que puede arrojar resultados falsos negativos en laboratorios sin experiencia.

Existen otros antígenos y anticuerpos mitocondriales. Los anticuerpos anti-M9 se detectan en las etapas iniciales de la cirrosis biliar primaria y también se pueden encontrar en familiares sanos de pacientes y en técnicos de laboratorio que trabajan con suero de pacientes con cirrosis biliar primaria. Los anticuerpos anti-M9 están presentes en el 10-15% de las personas sanas. En presencia de M2, también se pueden detectar M4 y M8; su presencia puede indicar una evolución más progresiva de la enfermedad. M3 se asocia con reacciones a medicamentos, M6 con iproniazida y M5 con enfermedades sistémicas del tejido conectivo.

Los anticuerpos antinucleares (AHA) contra un polipéptido con un peso molecular de 200 kDa causan luminiscencia perinuclear en el 29 % de los pacientes con cirrosis biliar primaria. Su relación con los AMA en la cirrosis biliar primaria no está clara.

Además de los anticuerpos antimitocondriales, en la cirrosis biliar primaria se detectan otros anticuerpos: antinucleares (en el 20-40 % de los casos); anticuerpos contra componentes del músculo liso (en el 10-50 %); anticuerpos contra componentes de la vía biliar (en el 60 %); factor reumatoide; anticuerpos antitiroideos, antilinfocitarios y antiplaquetarios; anticuerpos contra la ribonucleoproteína y contra el receptor de acetilcolina. Sin embargo, los anticuerpos antimitocondriales son los más característicos; se detectan en el 80-100 % de los pacientes con cirrosis biliar primaria.

2. Expresión de moléculas de adhesión intercelular en las células epiteliales de los túbulos biliares.

En los últimos años, se ha establecido un importante papel patogénico para una clase específica de proteínas de la membrana celular: las moléculas de adhesión intercelular (ICAM). La inducción y el mantenimiento de la citotoxicidad de los linfocitos T en el epitelio de los túbulos biliares se lleva a cabo mediante la adhesión de los linfocitos a las células diana y a los inmunocitos. A su vez, la adhesión linfocitaria se logra mediante la interacción del antígeno leucocitario y las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1 e ICAM-2.

La expresión de MKAM-1 en las células epiteliales de los conductos biliares se observa solo en pacientes con cirrosis biliar primaria del hígado y colangitis esclerosante primaria.

MCAM-1 es un mediador clave de la adhesión de los linfocitos, por lo tanto, el aumento de la expresión de estas moléculas en los conductillos interlobulillares aumenta el daño mediado por células I en ellos.

3. Desarrollo de hipersensibilidad de tipo retardado.

En respuesta a los antígenos mitocondriales del epitelio biliar, se desarrolla una reacción de hipersensibilidad retardada que provoca la citólisis del epitelio de los conductos biliares intrahepáticos (células K específicas de antígeno o dependientes de anticuerpos). Esto se ve facilitado por la expresión de MKAM-1 en las células epiteliales de los conductos biliares.

4. Alteración en subpoblaciones de linfocitos T.

En pacientes con cirrosis biliar primaria del hígado, se desarrolla una deficiencia congénita o adquirida de la función T-supresora de los linfocitos y un aumento significativo de la actividad de los linfocitos T colaboradores, lo que contribuye al desarrollo de reacciones autoinmunes en relación con los componentes de los túbulos biliares.

5. Trastorno del metabolismo de los ácidos biliares.

El daño al epitelio de los conductos biliares conduce a la entrada de ácidos biliares en los espacios periductales, lo que contribuye al desarrollo de reacciones inflamatorias, fibrosis y la formación de cirrosis hepática.

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Síntomas cirrosis biliar primaria.

Aproximadamente entre el 30 % y el 50 % de los pacientes presentan un inicio inaparente de la enfermedad; la cirrosis biliar primaria se descubre incidentalmente mediante pruebas de función hepática anormales, generalmente con fosfatasa alcalina elevada. Los síntomas o signos pueden aparecer en cualquier etapa de la enfermedad y pueden incluir fatiga o signos de colestasis (y la consiguiente malabsorción de grasas y deficiencias vitamínicas, osteoporosis), disfunción hepatocelular o cirrosis. Los síntomas suelen comenzar de forma gradual. El prurito, la fatiga o ambos son los síntomas iniciales en más del 50 % de los pacientes y pueden preceder a la aparición de otros síntomas en meses o años. Otros hallazgos comunes a medida que la enfermedad progresa incluyen hepatomegalia, induración y dolor leve (25 %); esplenomegalia (15 %); hiperpigmentación (25 %); xantelasma (10 %); e ictericia (10 %). Finalmente, se desarrollan todos los síntomas y complicaciones de la cirrosis hepática. También pueden desarrollarse neuropatía periférica y otros trastornos autoinmunes asociados con la CBP.

La cirrosis biliar primaria del hígado afecta principalmente a mujeres, con mayor frecuencia entre los 35 y los 50 años. Los hombres la padecen en muy raras ocasiones.

La enfermedad comienza repentinamente, con mayor frecuencia con picazón, sin ictericia. Los pacientes generalmente consultan a un dermatólogo al principio. La ictericia puede estar ausente, pero en la mayoría de los casos se desarrolla dentro de los 6 meses a 2 años posteriores al inicio de la picazón. En aproximadamente una cuarta parte de los casos, la ictericia y la picazón ocurren simultáneamente. El desarrollo de ictericia antes de la aparición de la picazón es extremadamente raro; la presencia de ictericia sin picazón no es típica de ninguna etapa de la enfermedad. La picazón puede aparecer durante el embarazo y considerarse ictericia colestásica del último trimestre. Los pacientes a menudo se molestan por un dolor constante en el cuadrante superior derecho del abdomen (17%). Con el tiempo, puede desaparecer. Para aclarar el diagnóstico, es necesario un examen endoscópico del tracto gastrointestinal superior. A menudo se observa un aumento de la fatiga.

Etapa inicial de la cirrosis biliar primaria

1. El prurito es el síntoma más característico del período inicial de la cirrosis biliar primaria. Al principio, puede ser intermitente, luego constante y doloroso, y se intensifica por la noche y después de un baño caliente.

Con mayor frecuencia, el prurito se acompaña de ictericia, pero en algunos pacientes precede a la ictericia, que puede aparecer solo después de varios meses o incluso años. El prurito se acompaña de rascado y, a menudo, de infección cutánea. El prurito molesta tanto a los pacientes que puede resultar insoportable, y los pacientes se rascan incluso mientras duermen. El prurito se debe a la acumulación de ácidos biliares en la sangre y a la irritación que estos producen en las terminaciones nerviosas de la piel. También se cree que el hígado produce sustancias especiales, los pruritogenos, que causan prurito. Se observa liquenificación de la piel (engrosamiento, aspereza y acentuación del patrón).

2. Pigmentación marrón oscura de la piel: se observa en el 55-60% de los pacientes en la etapa inicial de la enfermedad. Es causada por la deposición de melanina y aparece primero en la zona de los omóplatos, luego en la superficie extensora de las articulaciones y en otras zonas del cuerpo.
3. La ictericia de progresión lenta de tipo colestásico, en las primeras etapas de la cirrosis biliar primaria, se presenta en aproximadamente el 50% de los pacientes. La ictericia de progresión rápida en las primeras etapas de la enfermedad se considera un signo de pronóstico desfavorable, indicativo de alta actividad y rápida progresión de la enfermedad.
4. Los xantelasmas se observan en el 20-35% de los pacientes. Son formaciones blandas, amarillentas y elevadas sobre la piel, causadas por depósitos de colesterol. Se localizan principalmente en los párpados superiores, pero también pueden encontrarse en las palmas de las manos, el tórax, la espalda, la superficie extensora de los codos, las articulaciones de las rodillas y los glúteos.
5. Las manifestaciones extrahepáticas - "palmas hepáticas", "estrellas vasculares" en el período inicial de la cirrosis biliar primaria son muy raras (sólo en pacientes individuales).
6. La hepatomegalia es un signo característico de la cirrosis biliar primaria y se detecta en la mayoría de los pacientes. El hígado sobresale 2-3 cm por debajo del borde del arco costal; es denso y su borde es liso y puntiagudo.
7. Esplenomegalia: se detecta en el 50-60% de los pacientes, el grado de esplenomegalia es pequeño, no hay signos de hiperesplenismo.
8. Síntomas no específicos: en la etapa inicial de la cirrosis biliar primaria, se pueden observar dolor en el hipocondrio derecho, en las articulaciones, mialgia, síntomas dispépticos (falta de apetito, náuseas, amargura en la boca) y puede ser posible un aumento de la temperatura corporal.

Estadio avanzado de cirrosis biliar primaria

1. Síntomas generales (manifestaciones inespecíficas). En la etapa avanzada de la cirrosis biliar primaria, los síntomas inespecíficos de la enfermedad se manifiestan de forma aguda. Los pacientes se preocupan por una debilidad general intensa, un aumento de la temperatura corporal hasta cifras subfebriles (a veces febriles), una disminución significativa del peso corporal y falta de apetito.
2. Picazón y cambios en la piel y sus anexos. En esta etapa, persiste una picazón insoportable. La piel pigmentada se engrosa y se vuelve áspera, especialmente en palmas y plantas. En una etapa avanzada, aparece un edema denso (similar a la esclerodermia, aunque la pigmentación acentúa esta similitud). Se observan rastros de numerosos arañazos, que pueden infectarse. A menudo se presentan focos de despigmentación (similares al vitíligo), erupciones papulosas y vesiculares; tras la apertura de las ampollas, quedan costras. Es posible la pigmentación de las uñas y su engrosamiento en forma de vidrios de reloj, mientras que las falanges terminales de los dedos se engrosan en forma de baquetas. En raras ocasiones, se observa un aumento del vello facial y en las extremidades. El xantelasma es característico. La aparición de "palmas color hígado" y "estrellas vasculares" es característica.
3. Agrandamiento del hígado y el bazo. En la etapa avanzada de la cirrosis biliar primaria, el hígado aumenta de tamaño bruscamente, se vuelve denso y sus bordes se agudizan. El tamaño del bazo aumenta significativamente y algunos pacientes desarrollan síndrome de hiperesplenismo (pancitopenia).
4. Síndrome de hipertensión portal. En la etapa avanzada de la cirrosis biliar primaria, es característico el desarrollo de este síndrome; en particular, se detectan varices esofágicas y gástricas, con posibilidad de sangrado. Sin embargo, la ascitis en esta etapa es poco frecuente y es más característica de la etapa terminal de la enfermedad.
5. Síndrome de malabsorción de vitaminas liposolubles. La alteración de la secreción y excreción biliar provoca la atrofia de las vellosidades del intestino delgado y el desarrollo del síndrome de malabsorción de vitaminas liposolubles D, A y K. La deficiencia de vitamina D se manifiesta con los siguientes síntomas:

• Se desarrolla osteoporosis, que se caracteriza por dolores en las articulaciones ("reumatismo biliar"), huesos, costillas, vértebras; fracturas patológicas; cifosis; detección de zonas de rarefacción ósea en las radiografías de huesos (costillas, omóplatos, pelvis, cuello de las costillas, etc.).
• La placa dura de los dientes se destruye, los dientes se aflojan y se caen.

La disminución de la absorción de vitamina A contribuye a trastornos tróficos de la piel, aumento de la sequedad y deterioro visual.

La absorción deficiente de vitamina K contribuye al desarrollo del síndrome hemorrágico, que también se agrava por la síntesis deficiente de protrombina y otros procoagulantes en el hígado.

6. Manifestaciones sistémicas. En la etapa avanzada de la cirrosis biliar primaria, la naturaleza sistémica de las lesiones en diversos órganos internos también es típica:

• El síndrome de Sjögren se detecta en el 70-100% de los pacientes con colestasis grave. Las manifestaciones del síndrome de Sjögren pueden ser leves y pasar desapercibidas, especialmente porque el prurito intenso predomina entre los síntomas subjetivos de la enfermedad.
• Los trastornos endocrinos se manifiestan por disfunción de los ovarios en las mujeres (amenorrea, dismenorrea), disfunción de los testículos en los hombres (disminución de la libido sexual, debilidad sexual, reducción de las características sexuales secundarias, atrofia testicular, disminución del tamaño del pene); desarrollo de hipofunción de la corteza suprarrenal; hipotálamo; insuficiencia de la función endocrina del páncreas en forma de intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus manifiesta;
• daño pulmonar en forma de neumosclerosis difusa (deformación del patrón pulmonar, sombras fibrosas, en forma de bucle y celulares en las radiografías de tórax) y alveolitis fibrosante.
• El daño renal se caracteriza por el desarrollo de glomerulonefritis, nefritis tubulointersticial;
• La disfunción del sistema digestivo se manifiesta como gastritis crónica, duodenitis, desarrollo de duodenostasis e hipotensión del intestino delgado. La pancreatitis crónica suele cursar con disminución de la función secretora del páncreas y esteatorrea.
• agrandamiento de los ganglios linfáticos periféricos.

Las manifestaciones sistémicas de la cirrosis biliar primaria son causadas por reacciones inmunitarias cruzadas que se desarrollan debido a la similitud de antígenos tisulares de los conductos biliares intrahepáticos, glándulas salivales, riñones, otros órganos internos y glándulas endocrinas, así como debido a la presencia de vasculitis de varios órganos.

7. Enfermedades asociadas.

Se ha descrito la combinación de cirrosis biliar primaria con casi todas las enfermedades autoinmunes conocidas. Se asocia con especial frecuencia a enfermedades sistémicas del tejido conectivo, en particular a la artritis reumatoide, la dermatomiositis, la enfermedad mixta del tejido conectivo y el lupus eritematoso sistémico.

En el 4% de los casos de cirrosis biliar primaria, se combina con esclerodermia y también puede presentarse con el síndrome CREST. La esclerodermia suele limitarse a esclerodactilia, y puede afectar la cara, los antebrazos y las espinillas. Se presenta queratoconjuntivitis. Estos pacientes suelen presentar anticuerpos anti-Ro con un peso molecular de 20-52 kDa. Se detecta sequedad bucal y ocular en casi el 75% de los pacientes; en algunos casos, en combinación con artritis, estas manifestaciones constituyen el síndrome de Sjögren completo.

Otras lesiones cutáneas asociadas incluyen la capilaritis por inmunocomplejos y el liquen plano. La tiroiditis autoinmune se presenta en aproximadamente el 20% de los casos. Se ha descrito el desarrollo de bocio tóxico difuso.

Puede presentarse atrofia de los cilios del yeyuno, similar a la enfermedad celíaca. Otra enfermedad rara asociada puede ser la colitis ulcerosa.

Se ha demostrado la posibilidad de desarrollo de trombocitopenia autoinmune y aparición de autoanticuerpos contra los receptores de insulina en la cirrosis biliar primaria.

Las complicaciones renales incluyen glomerulonefritis membranosa asociada a IgM.

La acidosis tubular renal puede desarrollarse como resultado del depósito de cobre en los túbulos renales distales. Otras manifestaciones de daño tubular renal pueden incluir hipouricemia e hiperuricosuria. La bacteriuria se presenta en el 35 % de los casos y puede ser asintomática.

Se ha descrito una combinación de cirrosis biliar primaria con deficiencia selectiva de IgA, lo que indica que los mecanismos inmunes dependientes de IgA no participan en la patogénesis de la enfermedad.

El riesgo de desarrollar cáncer de mama en pacientes con cirrosis biliar primaria es 4,4 veces mayor que en la población.

Se ha identificado una combinación de cirrosis biliar primaria con mielitis transversa, que se desarrolla como resultado de angiítis y mielopatía necrosante. Es frecuente el hipocratismo digital y puede desarrollarse osteoartropatía hipertrófica.

Como resultado de la disminución del flujo biliar y posiblemente del daño inmunológico al conducto pancreático, se desarrolla insuficiencia pancreática.

Se observaron cálculos biliares, generalmente pigmentados, en el 39% de los casos durante la CPRE. En ocasiones se acompañan de manifestaciones clínicas, pero rara vez migran al colédoco.

Las alteraciones del intercambio gaseoso pulmonar se asocian aparentemente con nódulos y fibrosis intersticial detectados mediante radiografía. La biopsia pulmonar revela daño al tejido intersticial pulmonar. Además, se ha descrito la formación de granulomas de células gigantes en el intersticio pulmonar. Estos pacientes a menudo desarrollan el síndrome de Sjögren con la formación de anticuerpos anti-Ro.

El síndrome CREST se acompaña de neumonitis intersticial y daño vascular pulmonar.

En el 81% de los pacientes, la tomografía computarizada revela ganglios linfáticos agrandados en el ligamento gastrohepático y en el hilio hepático. También se observa agrandamiento de los ganglios pericárdicos y mesentéricos.

En los hombres, la cirrosis biliar primaria puede combinarse con linfogranulomatosis, cáncer de colon, cáncer bronquial y cáncer de próstata.

Etapa terminal de la cirrosis biliar primaria

Las manifestaciones clínicas en la etapa terminal (fase de insuficiencia hepática descompensada e hipertensión portal) son las mismas que en la etapa II, pero mucho más pronunciadas y de progresión constante. Además, son característicos los fenómenos pronunciados de hipertensión portal descompensada (edema, ascitis, sangrado por varices esofágicas, gástricas y hemorroidales), el agotamiento de los pacientes, el síndrome de malabsorción grave y el daño renal.

En la fase terminal, el picor de la piel puede disminuir e incluso desaparecer. La insuficiencia hepática y hepatorrenal progresa y se desarrolla una encefalopatía hepática grave que culmina en coma hepático.

Las principales causas de muerte en pacientes con cirrosis biliar primaria son el coma hepático y el sangrado de venas varicosas del esófago y del estómago.

Paciente "asintomático"

El uso generalizado de pruebas bioquímicas automatizadas ha aumentado la detección de casos asintomáticos, generalmente por niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica. La biopsia hepática realizada en individuos con un título de AMA de 1:40 o superior casi siempre revela cambios generalmente compatibles con cirrosis biliar primaria, incluso si el paciente es asintomático y el nivel de fosfatasa alcalina sérica es normal.

La cirrosis biliar primaria se puede diagnosticar en pacientes sometidos a exámenes para enfermedades que pueden estar asociadas con ella, como enfermedades sistémicas del tejido conectivo o enfermedades de la tiroides, así como en aquellos con antecedentes familiares positivos.

El examen clínico puede no mostrar signos de la enfermedad. Siempre se detectan AMA. Los niveles séricos de fosfatasa alcalina y bilirrubina pueden ser normales o estar ligeramente elevados. Los niveles de colesterol y transaminasas pueden permanecer sin cambios.

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Evolución de la cirrosis biliar primaria

La esperanza de vida de los pacientes con progresión asintomática suele ser de 10 años. Con manifestaciones clínicas de la enfermedad e ictericia, la esperanza de vida es de aproximadamente 7 años.

La esteatorrea puede causar diarrea. La pérdida de peso es lenta. La fatiga es la principal preocupación de los pacientes, pero su estilo de vida habitual no suele verse afectado. La enfermedad cursa sin fiebre; el dolor abdominal es poco frecuente, pero puede ser prolongado.

Con frecuencia se observan xantomas en la piel, a veces de forma aguda, pero en muchos casos la enfermedad progresa sin formación de xantomas; en la fase terminal de la enfermedad, los xantomas pueden desaparecer.

La piel de los dedos, tobillos y espinillas se engrosa y se vuelve áspera. La xantomatosis puede causar polineuropatía periférica, que se manifiesta con dolor en los dedos de las manos (especialmente al abrir puertas) y de los pies. En la espalda, puede haber una zona de piel intacta en forma de alas de mariposa, inaccesible y sin rastros de rascado.

Los cambios óseos se desarrollan como complicación de la colestasis crónica y son especialmente pronunciados con ictericia significativa. En etapas avanzadas, los pacientes presentan molestias por dolor en la espalda y a lo largo de las costillas, y en ocasiones se desarrollan fracturas patológicas.

Con frecuencia se forman úlceras en el duodeno y estas se complican con sangrado.

El sangrado por varices esofágicas puede ser la primera manifestación de la enfermedad, incluso antes de la aparición de nódulos. En esta etapa, es muy probable que la hipertensión portal sea presinusoidal. Durante 5,6 años de observación, 83 (31%) de 265 pacientes desarrollaron varices esofágicas, y 40 (48%) de ellos presentaron sangrado.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es muy raro porque la cirrosis nodular se desarrolla sólo en las últimas etapas.

Etapa

Clasificación de Child-Turcotte-Pugh

Parámetros clínicos 1 y de laboratorio	1	2	3
Encefalopatía (grado)	No	1-2	3-4
Ascitis	No	Leve (responde al tratamiento con diuréticos)	Moderado a pesar del tratamiento diurético
PV (incremento en segundos)	<4	4-6	>6
MHO	<1.7	1.7-2.3	>2.3
Albúmina (g/dl)	>3.5	2.8-3.5	<2.8
Bilirrubina (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Clasificación de las evaluaciones: 5-6 puntos - clase A (riesgo bajo); 7-9 puntos - clase B; 10-15 puntos - clase C (riesgo alto).

• Etapa 1: alteraciones del sueño, disminución de la concentración, depresión, ansiedad o irritabilidad.
• Etapa 2: somnolencia; desorientación; disminución de la memoria a corto plazo; comportamiento desinhibido.
• Etapa 3: somnolencia; confusión; amnesia; ira; paranoia u otro comportamiento anormal.
• Etapa 4: coma.

Macroscópicamente, el hígado está agrandado, de color verdoso, y se observan ganglios linfáticos agrandados en el hilio hepático.

A partir de los datos de la biopsia por punción se distinguen 4 estadios morfológicos de la evolución de la cirrosis biliar primaria del hígado.

1. Estadio de la colangitis destructiva no purulenta: infiltración inflamatoria y destrucción de los conductos biliares interlobulillares (portales) y septales con reacción granulomatosa. Los conductos portales dilatados se infiltran con linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y eosinófilos. El infiltrado del conducto portal, por regla general, no penetra profundamente en el parénquima; solo linfocitos individuales o grupos de linfocitos penetran superficialmente en los lobulillos hepáticos. El examen con microscopio electrónico revela una alteración de la integridad de la membrana basal. Se observan granulomas de células epitelioides y células gigantes multinucleadas cerca de los conductos biliares afectados. No se observan signos histológicos de colestasis en este estadio.
2. Etapa de proliferación de colangiolas y fibrosis periductular. En los conductos porta, junto con la infiltración linfoplasmocelular y la desintegración de los conductos biliares, aparecen focos de proliferación del epitelio biliar, que se extienden a las secciones periportales de los lobulillos junto con infiltrados. Aparece un signo específico de la cirrosis biliar primaria: los conductos porta vacíos, cuyos infiltrados inflamatorios no contienen conductos biliares. El tejido conectivo crece alrededor de los conductos biliares restantes. Debido a la reducción de los conductos biliares, se desarrolla colestasis. Posteriormente, disminuye el número de granulomas en el hígado, muchos de los cuales se fibrosan.
3. Fibrosis estromal en presencia de infiltración inflamatoria del hígado.

En esta etapa, se forman capas de tejido conectivo que se extienden desde los tractos portales y se conectan con los tractos adyacentes (tabiques portoportales), además de conectar las venas centrales con los tractos portales (tabiques portocentrales). La proliferación de los conductos biliares disminuye y la reducción de los conductos biliares interlobulillares y septales aumenta, lo que naturalmente conduce a un aumento de la colestasis. Junto con esto, aumenta la infiltración celular del parénquima, aumenta la necrosis de los hepatocitos, aumenta la fibrosis y se forman pseudolobulillos monolobulillares.

4. La etapa final.

Esta etapa se caracteriza por todos los signos de cirrosis hepática de nódulos grandes o mixta con colestasis pronunciada en el contexto de agotamiento del parénquima en los conductos biliares.

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Diagnostico cirrosis biliar primaria.

La cirrosis biliar primaria se sospecha en mujeres de mediana edad por las características clásicas o cambios bioquímicos sugestivos de colestasis: fosfatasa alcalina elevada y gamma-glutamil transpeptidasa, pero cambios mínimos en las aminotransferasas (ALT y AST). En las etapas tempranas, la bilirrubina sérica suele ser normal; su aumento indica progresión de la enfermedad y un mal pronóstico. La IgM sérica está marcadamente elevada. Un anticuerpo antimitocondrial sérico positivo (a veces también positivo en títulos bajos en la hepatitis autoinmune tipo 1) sugiere fuertemente el diagnóstico. Otros autoanticuerpos en pacientes con CBP incluyen factor reumatoide (66%), anticuerpos antimúsculo liso (66%), anticuerpos antitiroideos (40%) y anticuerpos antinucleares (35%). La biopsia hepática generalmente se realiza para confirmar el diagnóstico y detectar signos patognomónicos tempranos de afectación de la vía biliar durante el curso de la enfermedad. Sin embargo, la cirrosis biliar primaria tiene cuatro etapas y, a medida que la fibrosis progresa, se vuelve morfológicamente indistinguible de otras formas de cirrosis.

Se debe excluir la obstrucción biliar extrahepática; si es necesario, se utilizan métodos de investigación instrumental para este fin (incluyendo ecografía, colangiopancreatografía por resonancia magnética y, si está indicado, CPRE).

Datos de laboratorio

1. Hemograma completo: durante el período activo de la enfermedad es posible observar signos de anemia, aumento de la VSG y leucocitosis, y con el desarrollo del síndrome de hiperesplenismo puede desarrollarse pancitopenia.
2. Análisis general de orina: proteinuria, bilirrubinuria, ausencia de urobilina. El análisis de heces para estercobilina es débilmente positivo o negativo; las heces presentan una coloración débil o decolorada (acolia).
3. Análisis bioquímico de sangre: El síndrome bioquímico de colestasis es característico: hiperbilirrubinemia (debida principalmente a un aumento de la fracción conjugada de bilirrubina); con el cese completo del flujo biliar, la hiperbilirrubinemia alcanza 250-340 μmol/l, aumento del contenido de fosfatasa alcalina, polipéptido de 5 nucleótidos, y-glutamil transpeptidasa, ácidos biliares (especialmente litocólicos), cobre, colesterol, beta-lipoproteínas, fosfolípidos y ácidos grasos no esterificados en sangre; disminución del contenido de hierro en sangre. La actividad de las enzimas de colestasis mencionadas aumenta en la cirrosis biliar primaria ya en las etapas iniciales. La actividad de las aminotransferasas séricas también aumenta, el contenido de y- y beta-globulinas aumenta, y el nivel de albúmina disminuye.
4. Análisis inmunológico de sangre: el número total de linfocitos T, linfocitos T activados y linfocitos T supresores disminuye. El número de inmunocomplejos circulantes aumenta. El contenido de IgM en sangre aumenta, y a menudo también de IgA e IgG.

La detección de anticuerpos antimitocondriales (AMA) es extremadamente común; se detectan ya en las etapas iniciales de la enfermedad. El título de AMA se correlaciona con el grado de actividad, el estadio y las manifestaciones histológicas de la cirrosis biliar primaria. Los AMA pueden detectarse incluso en la etapa preclínica y no desaparecen durante toda la enfermedad. La detección más común es la de anticuerpos contra el translocador de nucleótidos de adenina mitocondrial (ANT) o el antígeno ATPasa mitocondrial M2 _. Un título de 1:20 a 1:40 es significativo para el diagnóstico. En algunos casos, se pueden detectar anticuerpos contra tiroglobulina, factor reumatoide, etc., en el suero sanguíneo.

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Datos instrumentales

• Ecografía hepática y de vías biliares: hígado agrandado, conductos biliares grandes sin alteraciones. Posible detección de cálculos biliares (en el 20-30 % de los pacientes).
• Ecografía del bazo: esplenomegalia.
• FEGDS: en la etapa de cirrosis hepática desarrollada, se detectan venas varicosas del esófago y del estómago.
• Biopsia de hígado.

La afectación de las vías biliares septales o interlobulillares es un rasgo diagnóstico característico de la cirrosis biliar primaria. Estas vías biliares a menudo no se visualizan en la biopsia hepática, pero suelen ser claramente visibles en el tejido hepático obtenido mediante biopsia abierta. Estas biopsias se realizan cada vez con menos frecuencia a medida que disminuye la frecuencia de las intervenciones quirúrgicas. El material obtenido mediante biopsia debe ser examinado por un patólogo experimentado.

La enfermedad comienza con daño al epitelio de los conductos biliares pequeños. El examen histométrico muestra destrucción de los conductos biliares con un diámetro inferior a 70-80 µm, especialmente en las etapas iniciales. Las células epiteliales están edematosas, presentan mayor eosinofilia y una forma irregular. El lumen de los conductos biliares es irregular y la membrana basal está dañada. En ocasiones, los conductos biliares se rompen. Alrededor del conducto dañado se detecta infiltración celular de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos. Con frecuencia se forman granulomas, generalmente en la zona 1.

Los conductos biliares se destruyen. Se observan grupos de células linfoides a lo largo de su recorrido y los canalículos biliares comienzan a proliferar. Se pueden observar ramas de la arteria hepática en las zonas porta, pero sin los conductos biliares acompañantes. La fibrosis se extiende más allá de las zonas porta y se observa una necrosis escalonada. Los métodos de examen histoquímico revelan el depósito de una cantidad significativa de cobre y proteína unida a cobre. Los tabiques fibrosos destruyen gradualmente la arquitectura hepática y se forman nódulos de regeneración. Estos últimos suelen estar distribuidos de forma desigual, por lo que la cirrosis es visible en algunas zonas de la biopsia, pero no en otras. En algunas zonas, la estructura lobular no se altera. En las primeras etapas, la colestasis se limita a la zona 1 (portal).

El depósito hialino, similar al observado en la enfermedad hepática alcohólica, se encuentra en los hepatocitos en el 25% de los casos.

Dependiendo del cuadro histológico se pueden distinguir 4 estadios:

• Estadio I: daño pronunciado en los conductos biliares;
• Estadio II: proliferación de los conductos biliares;
• Estadio III: cicatrización (fibrosis septal y de puentes);
• Estadio IV: cirrosis. La importancia de esta división en estadios es escasa, ya que los cambios en el hígado son focales y se producen a ritmos diferentes en distintas partes del mismo. No existen diferencias claras entre los estadios. Es especialmente difícil distinguir entre los estadios II y III. La evolución de la enfermedad se caracteriza por una variabilidad significativa; en ausencia de síntomas, puede observarse un cuadro correspondiente a un estadio III avanzado. Además, múltiples biopsias han demostrado que el mismo estadio puede persistir durante muchos años.

• La hepatografía radioisotópica con rosa de Bengala marcada con 131I revela un deterioro marcado de la función excretora del hígado.
• Colangiografía de infusión (se realiza cuando la hiperbilirrubinemia no supera la norma en 3-4 veces): revela conductos biliares extrahepáticos sin cambios.

Criterios de diagnóstico

1. Prurito intenso en la piel, manifestaciones extrahepáticas (síndrome de Sjögren seco, artritis reumatoide, etc.).
2. Aumento de la actividad de las enzimas de colestasis en el suero sanguíneo de 2 a 3 veces en comparación con la norma.
3. Conductos biliares extrahepáticos normales en la ecografía y en las imágenes con contraste de rayos X.
4. Detección de anticuerpos antimitocondriales en suero sanguíneo a un título superior a 1:40.
5. Aumento de los niveles de IgM en el suero sanguíneo.
6. Cambios característicos en la punción hepática.

El diagnóstico de cirrosis biliar primaria se establece ante la presencia de los criterios 4 y 6, o de 3 a 4 de los signos mencionados. También debe considerarse la ausencia de marcadores de los virus de la hepatitis B, C y D.

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Programa de encuesta

1. Análisis general de sangre, orina y heces. Análisis de orina para bilirrubina y urobilina, y análisis de heces para estercobilina.
2. Análisis bioquímico de sangre: determinación de proteínas totales y fracciones proteicas, niveles de aminotransferasas, pruebas de sublimado y timol; detección del síndrome colestásico bioquímico (determinación de la actividad de la fosfatasa alcalina, γ-glutamil transpeptidasa, 5-nucleotidasa, bilirrubina, colesterol, lipoproteínas, NEFA, cobre). Determinación de urea y creatinina.
3. Análisis de sangre inmunológico: determinación del contenido y actividad de linfocitos T y sus subpoblaciones, linfocitos B, inmunoglobulinas, anticuerpos antimitocondriales, factor reumatoide, anticuerpos contra músculo liso, tiroglobulina, complejos inmunes circulantes.
4. Ecografía del hígado, vías biliares, bazo, riñones.
5. Hepatografía radioisotópica.
6. FEGDS.
7. Laparoscopia con biopsia hepática dirigida; si la laparoscopia no es posible, punción de biopsia hepática bajo control ecográfico.
8. Colangiografía de infusión (con hiperbilirrubinemia que excede la norma en 3-4 veces) si es necesario el diagnóstico diferencial con cirrosis biliar secundaria.

Diagnóstico diferencial

Con mayor frecuencia, la cirrosis biliar primaria del hígado debe diferenciarse de la cirrosis biliar secundaria, la colangitis esclerosante primaria, la hepatitis crónica activa con síndrome colestásico, el cáncer de hígado y de las vías biliares y la colestasis causada por la toma de medicamentos.

El diagnóstico diferencial entre la cirrosis biliar primaria del hígado y el síndrome de hepatitis activa con colestasis puede ser muy difícil en las primeras etapas de la cirrosis biliar primaria en ausencia de un cuadro histológico claro, especialmente porque la cirrosis biliar primaria evoluciona durante mucho tiempo como colangitis destructiva crónica sin signos evidentes de cirrosis hepática.

A menudo es necesario diferenciar la cirrosis biliar primaria de la hepatitis colestásica inducida por fármacos. A diferencia de la cirrosis biliar primaria, la hepatitis colestásica inducida por fármacos se caracteriza por:

• antecedentes de toma de medicamentos que causan colestasis (agentes anabólicos esteroides, clorpromazina, anticonceptivos orales, metiltestosterona, clorpropamida, bugamida, sulfonamidas, etc.);
• ausencia de anticuerpos antimitocondriales en la sangre;
• En las biopsias de hígado, la destrucción de los conductos biliares interlobulillares y la infiltración celular de los tractos portales son menos pronunciadas;
• La interrupción de la medicación conduce al desarrollo inverso del síndrome colestásico.

A menudo es necesario diferenciar la cirrosis biliar primaria de la ictericia mecánica (subhepática).

La base del diagnóstico en estos casos es la utilización de la ecografía (detección de cálculos, tumores, compresión externa del conducto hepático común, conducto biliar común), colangiografía retrógrada, tomografía computarizada, en casos diagnósticamente dudosos se utiliza laparoscopia e incluso laparotomía.

Diagnóstico diferencial de la cirrosis biliar primaria

Enfermedad	Peculiaridades	AMA	Biopsia de hígado
PBC	Las mujeres se enferman con más frecuencia Acompañado de picazón ALP sérica alta	Se revelan	Lesión del conducto biliar Grupos de células linfoides Pequeña necrosis escalonada Los lobulillos están intactos Colestasis periseptal
Colangitis esclerosante primaria	Los hombres se enferman con más frecuencia Asociado con colitis ulcerosa Diagnosticado mediante colangiografía	Ausente o en bajo título	Fibrosis y proliferación de los conductos biliares Fibrosis en forma de piel de cebolla de los conductos
Variante colestásica de la sarcoidosis	No hay diferencias de género en cuanto a frecuencia. Los negros se enferman con más frecuencia Acompañado de picazón ALP sérica alta Cambios en las radiografías de tórax	Ninguno	Gran número de granulomas Cambios moderados en los conductos biliares
Colangiopatía autoinmune	Las mujeres se enferman con más frecuencia Alto nivel de SF sérico Alto título de AHA en suero	Ninguno	Lesión del conducto biliar Grupos de células linfoides Pequeña necrosis escalonada
Reacciones colestásicas a fármacos	Anamnesia Desarrollo dentro de las 6 semanas desde el inicio de la toma del medicamento. Un comienzo brusco	Ninguno	Infiltración de los tractos portales por células mononucleares, a veces eosinófilos; formación de granulomas e infiltración grasa.

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Tratamiento cirrosis biliar primaria.

Los objetivos del tratamiento incluyen detener o revertir la patología hepática, tratar las complicaciones (colestasis crónica e insuficiencia hepática) y, en última instancia, el trasplante de hígado. Se debe evitar el alcohol y cualquier fármaco hepatotóxico. El ácido ursodesoxicólico (4,3–5 mg/kg por vía oral dos veces al día o 3,25–3,75 mg/kg por vía oral cuatro veces al día con las comidas) reduce la lesión hepática, prolonga la supervivencia y retrasa el trasplante de hígado. Alrededor del 20% de los pacientes no muestran mejoría en los parámetros bioquímicos después de 4 meses de tratamiento; es probable que estos pacientes presenten una enfermedad progresiva y requieran un trasplante de hígado en unos pocos años. Otros fármacos propuestos no mejoran el resultado clínico general o dan resultados contradictorios; estos fármacos incluyen glucocorticoides, penicilamina, colchicina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina y clorambucilo.

El prurito se puede controlar con colestiramina (6-8 g por vía oral dos veces al día). Algunos pacientes con prurito responden al ácido ursodesoxicólico y al UFO; otros responden a la rifampicina o a antagonistas opiáceos como la naltrexona. La malabsorción de grasas puede requerir calcio y vitaminas A, D, E y K adicionales. En la osteoporosis, la suplementación de calcio debe complementarse con vitamina D, terapia de ejercicio, bifosfonatos, estrógenos o raloxifeno. En etapas más avanzadas, puede ser necesario el tratamiento de la hipertensión portal o la cirrosis.

El trasplante de hígado ofrece excelentes resultados. La indicación general es la hepatopatía descompensada: hemorragia variceal recurrente, ascitis refractaria, prurito intenso y encefalopatía hepática. La supervivencia al año del trasplante hepático supera el 90 %; a los 5 años, supera el 80 %. La cirrosis biliar primaria recurre en aproximadamente el 15 % de los pacientes durante los primeros años, aunque este hallazgo no es clínicamente significativo.

Tratamiento sintomático

El tratamiento sintomático de la cirrosis biliar primaria del hígado se realiza en todos los pacientes para reducir el prurito y la esteatorrea.

La pérdida de vitamina D y calcio debido a un flujo biliar insuficiente hacia el intestino provoca osteomalacia, que se trata con vitamina D y calcio adicionales. La osteoporosis es mucho más común y tiene mayor relevancia clínica. Es difícil de tratar, pero requiere calcio, insolación y mayor actividad física. Se puede administrar terapia hormonal sustitutiva, aunque aumenta el riesgo de cáncer de mama. El tratamiento con calcitonina ha demostrado ser ineficaz.

Inmunosupresores

Su eficacia es baja, mucho menor que en la hepatitis crónica activa autoinmune, en la que la administración de corticosteroides produce una mejoría significativa. La azatioprina, la penicilamina y el clorambucilo han demostrado ser ineficaces. El uso de corticosteroides puede reducir las manifestaciones clínicas y mejorar los parámetros bioquímicos, pero se asocia con un aumento de la resorción ósea, por lo que su uso es indeseable.

Estudios pequeños han demostrado que la ciclosporina A alivia los síntomas y mejora los parámetros bioquímicos. Los datos de biopsias hepáticas indican una ralentización de la progresión de la enfermedad. El uso de este fármaco está limitado por su nefrotoxicidad y su efecto hipertensivo; su uso a largo plazo es inseguro.

El metotrexato, administrado por vía oral una vez a la semana, también ayuda a reducir la gravedad de los síntomas y a disminuir los niveles séricos de fosfatasa alcalina y bilirrubina. La biopsia hepática revela una disminución de la inflamación. El índice pronóstico de Mayo no varía. Los efectos adversos incluyen una tendencia a la disminución del recuento de leucocitos y plaquetas, lo que indica mielotoxicidad reversible. La neumonitis intersticial se presenta en el 12-15 % de los casos y remite tras la interrupción del tratamiento y la administración de corticosteroides. El metotrexato tiene poco efecto sobre la supervivencia. Los efectos del fármaco en la evolución de la cirrosis biliar primaria son muy variables. En general, no debe prescribirse para esta enfermedad; se utiliza únicamente en ensayos clínicos en curso.

La colchicina inhibe la síntesis de colágeno y aumenta su destrucción. En pacientes con cirrosis biliar primaria, el fármaco mejora la función sintética del hígado, pero no afecta la supervivencia. La colchicina es un fármaco económico y prácticamente sin efectos secundarios, pero su eficacia en la cirrosis biliar primaria es mínima.

El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar hidrófilo no tóxico para el hígado, que reduce la posible hepatotoxicidad de los ácidos biliares endógenos. Es caro y se utiliza en una dosis general de 13-15 mg por 1 kg de peso corporal dos veces al día: después del almuerzo y después de la cena. Un estudio controlado con placebo realizado en Francia mostró que el ácido ursodesoxicólico ralentiza la progresión de la enfermedad, aumenta la supervivencia y reduce la necesidad de trasplante de hígado. Los niveles séricos de bilirrubina se reducen. Con niveles basales altos de bilirrubina y la presencia de cirrosis, los resultados del tratamiento fueron peores. Un estudio realizado en Canadá mostró resultados menos alentadores: los niveles séricos de bilirrubina disminuyeron, los parámetros bioquímicos mejoraron, pero las manifestaciones clínicas, la histología hepática, la supervivencia o la duración del tratamiento antes del trasplante de hígado no cambiaron. En un estudio de la Clínica Mayo con placebo, los pacientes que recibieron ácido ursodesoxicólico mostraron solo un pequeño aumento en el tiempo que tardó en duplicar los niveles séricos de bilirrubina. La histología hepática se mantuvo sin cambios. Los resultados fueron mejores en las etapas iniciales de la enfermedad. Un metaanálisis de todos los estudios sobre este tema mostró un aumento significativo, aunque pequeño, de la supervivencia y del tiempo hasta el trasplante de hígado. El ácido ursodesoxicólico no es una panacea para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria. Sin embargo, debe administrarse a todos los pacientes, excepto a aquellos con enfermedad terminal que estén programados para un trasplante de hígado. La decisión de tratar con ácido ursodesoxicólico a pacientes asintomáticos en etapas tempranas es difícil; la decisión es individualizada, teniendo en cuenta el costo del tratamiento.

El tratamiento combinado con dosis más bajas de medicamentos puede ser más eficaz, por ejemplo, se pueden combinar colchicina y ácido ursodesoxicólico o ácido ursodesoxicólico y metotrexato.

Actualmente, no existe un tratamiento específico suficientemente eficaz para la cirrosis biliar primaria. En las primeras etapas de la enfermedad, se observa cierta mejoría con la administración de ácido ursodesoxicólico.

Los estudios realizados presentaron numerosas deficiencias, fueron a corto plazo e incluyeron a un número reducido de pacientes. En una enfermedad con una evolución tan larga y variable, es difícil identificar efectos estadísticamente significativos a largo plazo de cualquier intervención. Cualquier estudio debe indicar el número de pacientes en cada grupo. En las etapas tempranas y asintomáticas de la enfermedad, los pacientes que se sienten bien no requieren tratamiento alguno. Con un pronóstico desfavorable y una enfermedad avanzada, el efecto del tratamiento también es improbable. Los estudios deben incluir grupos en etapas intermedias de la enfermedad. Al evaluar la eficacia de cualquier tratamiento, es necesario basarse en los resultados de amplios ensayos clínicos controlados.

El sangrado por varices esofágicas puede desarrollarse en etapas tempranas, incluso antes del desarrollo de una cirrosis nodular verdadera. Por lo tanto, no es sorprendente que la derivación portocava en estos pacientes tenga un efecto positivo. La encefalopatía hepática se desarrolla raramente. Los resultados del tratamiento en pacientes de grupos de bajo riesgo son especialmente favorables. En algunos casos, la derivación portosistémica intrahepática transyugular con stents resulta eficaz.

Los cálculos biliares no deben extirparse a menos que causen dolor significativo o se encuentren en el conducto biliar común. Las indicaciones para la colecistectomía son muy poco frecuentes y los pacientes no la toleran bien.

Trasplante de hígado

El trasplante de hígado está indicado cuando la actividad del paciente ha disminuido significativamente y prácticamente no puede salir de casa. Otras indicaciones para el trasplante de hígado incluyen prurito intratable, ascitis, encefalopatía hepática, sangrado por varices esofágicas e infecciones recurrentes. El trasplante es más exitoso y rentable si se realiza en las primeras etapas de la enfermedad. Probablemente, los pacientes deberían ser derivados a un centro de trasplante de hígado cuando el nivel de bilirrubina sérica sea de 150 μmol/L (9 mg%).

La supervivencia tras el trasplante aumenta significativamente. La supervivencia a un año tras el trasplante de hígado es del 85-90%, y a los 5 años alcanza el 60-70%. En el 25% de los casos, se requiere un segundo trasplante, generalmente debido al desarrollo del síndrome de la vía biliar evanescente. Tras la cirugía, el estado de los pacientes suele mejorar significativamente.

Aunque el título sérico de AMA disminuye durante los primeros meses, vuelve a aumentar posteriormente. La enfermedad probablemente recae como resultado del daño al hígado trasplantado. En un grupo, se encontró evidencia histológica de recaída al año del trasplante en el 16% de los pacientes. Los síntomas de la enfermedad generalmente estaban ausentes, aunque algunos pacientes presentaron prurito.

Durante los primeros 1 a 3 meses, la densidad ósea disminuye, lo que puede tener consecuencias catastróficas. La osteoporosis probablemente se deba al reposo en cama y al tratamiento con corticosteroides. Entre 9 y 12 meses después del trasplante, comienza la formación de hueso nuevo y el aumento de su densidad.

Colangiopatía inmunitaria

En casi el 5% de los pacientes con un inicio de la enfermedad similar a la cirrosis biliar primaria, no se detectan AMA en suero. Al mismo tiempo, se detectan altos títulos de AHA y anticuerpos antiactina en suero. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad suelen estar ausentes. Los cambios histológicos en el hígado corresponden al cuadro de la cirrosis biliar primaria. La administración de prednisolona produce cierta mejoría en los parámetros clínicos y bioquímicos. Histológicamente, se observa una disminución de la inflamación en el hígado, pero persiste el daño de la vía biliar y el nivel sérico de GGT es muy alto. En estos casos, la enfermedad es una combinación de cirrosis biliar primaria y hepatitis crónica autoinmune.

Pronóstico

La evolución de la cirrosis biliar primaria en ausencia de síntomas es impredecible, lo que dificulta considerablemente el diagnóstico de la enfermedad en el paciente y sus familiares. En algunos casos, los síntomas no se manifiestan, mientras que en otros se observa un deterioro progresivo. Actualmente, los pacientes con cirrosis biliar primaria en fase terminal pueden salvarse mediante un trasplante de hígado.

La esperanza de vida en la cirrosis biliar primaria asintomática no se reduce en comparación con la población general. Los periodos de desarrollo de los síntomas descritos en la literatura varían considerablemente, lo cual probablemente esté determinado por las características de los grupos de pacientes estudiados y los métodos de investigación. La duración de la enfermedad depende del momento del diagnóstico. Centros especializados, como la Clínica Mayo o el Royal Free Hospital, suelen atender a pacientes en etapas más avanzadas de la enfermedad, por lo que la probabilidad de presentar manifestaciones clínicas es mayor en ellos que en pacientes de centros regionales, como Oslo o Newcastle. En general, las manifestaciones clínicas en pacientes con cirrosis biliar primaria asintomática se desarrollan después de 2 a 7 años.

En caso de manifestaciones clínicas, el pronóstico es especialmente importante, ya que permite determinar el momento óptimo para el trasplante hepático. Si el nivel de bilirrubina sérica se mantiene constantemente por encima de 100 μmol/l (6 mg%), la esperanza de vida del paciente no superará los 2 años. Además, la supervivencia se reduce en presencia de manifestaciones clínicas en pacientes de edad avanzada con hepatoesplenomegalia, ascitis y un nivel de albúmina sérica inferior a 435 μmol/l (3 g%). El pronóstico es peor si se detecta necrosis progresiva, colestasis, fibrosis en puente y cirrosis en el examen histológico.

Las venas varicosas se desarrollan en el 31 % de los pacientes después de un promedio de 5,6 años, y el 48 % de estos presenta sangrado posterior. La probabilidad de presentar venas varicosas es mayor en presencia de niveles elevados de bilirrubina sérica y cambios histológicos significativos. Cuando se detectan várices esofágicas, la tasa de supervivencia a un año es del 83 % y a los 3 años del 59 %. Tras el primer sangrado, la tasa de supervivencia a un año es del 65 % y a los 3 años del 46 %.

Ningún modelo puede estimar con precisión la supervivencia de un paciente individual. Estos modelos no consideran diversos factores que reflejan la dinámica de la enfermedad. No pueden predecir complicaciones repentinas potencialmente mortales, como el sangrado por varices.

La etapa terminal dura aproximadamente un año y se caracteriza por un rápido empeoramiento de la ictericia, con resolución de los xantomas y el prurito. Disminuyen los niveles séricos de albúmina y colesterol total. Se presentan edema y ascitis. La etapa terminal se caracteriza por episodios de encefalopatía hepática con hemorragia difícil de detener, generalmente por varices esofágicas. La muerte también puede ser consecuencia de una infección concomitante, a veces sepsis, causada por bacterias gramnegativas.

La cirrosis biliar primaria suele progresar a la etapa terminal en un plazo de 15 a 20 años, aunque este plazo varía. Es posible que la cirrosis biliar primaria no afecte la calidad de vida durante muchos años. En pacientes asintomáticos, los signos clínicos suelen aparecer después de 2 a 7 años, pero pueden aparecer después de 10 a 15 años. Tras la aparición de los síntomas clínicos, la supervivencia media es de 10 años. Los signos pronósticos de progresión rápida de la enfermedad incluyen el empeoramiento rápido de los síntomas, la progresión de los cambios histológicos, la edad avanzada, la aparición de edemas, la presencia de enfermedades autoinmunes asociadas y los cambios en la bilirrubina, la albúmina, el TP o el INR. El pronóstico es desfavorable si desaparece el prurito, se reducen los xantomas y disminuye el nivel de colesterol sérico.

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática autoinmune que se caracteriza por la destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos, lo que provoca colestasis, cirrosis e insuficiencia hepática. Los pacientes suelen ser asintomáticos en la exploración, pero pueden quejarse de fatiga o presentar características de colestasis (p. ej., prurito, esteatorrea) y cirrosis (p. ej., hipertensión portal, ascitis). Las pruebas de laboratorio muestran colestasis, niveles elevados de IgM y anticuerpos antimitocondriales característicos en suero. Generalmente, es necesaria una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico y el estadio de la enfermedad. El tratamiento incluye ácido ursodesoxicólico, colestiramina (para el prurito), vitaminas liposolubles adicionales y, si la enfermedad progresa, trasplante de hígado.

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