Insulinoma

El insulinoma es el tumor endocrino más común del páncreas. Representa el 70-75% de los tumores hormonalmente activos de este órgano. El insulinoma puede ser solitario y múltiple, en el 1-5% de los casos el tumor es un componente de la adenomatosis endocrina múltiple. Puede ocurrir a cualquier edad, pero con mayor frecuencia en personas de 40 a 60 años, con igual frecuencia en hombres y mujeres. Predominan los tumores benignos (aproximadamente el 90% de los casos). El insulinoma puede localizarse en cualquier parte del páncreas. En aproximadamente el 1% de los pacientes, se localiza extrapancreáticamente: en el epiplón, la pared del estómago, el duodeno, el hilio del bazo y otras áreas. Los tamaños de los tumores varían de unos pocos milímetros a 15 cm de diámetro, y con mayor frecuencia miden 1-2 cm.

La mayor parte de las células del tumor son células B, pero también hay células A, células sin gránulos secretores, similares a las células de los conductos excretores. El insulinoma maligno puede metastatizar a diversos órganos, pero con mayor frecuencia al hígado.

Los principales factores patogénicos del insulinoma son la producción y secreción descontroladas de insulina, independientemente del nivel de glucosa en sangre (al aumentar la producción de insulina por las células tumorales, se reduce su capacidad para depositar propéptidos y péptidos).La hipoglucemia resultante del hiperinsulinismo causa la mayoría de los síntomas clínicos.

Además de la insulina, las células del insulinoma también pueden producir otros péptidos en cantidades mayores: glucagón, PP.

El insulinoma es un tumor de las células beta de los islotes de Langerhans que secreta un exceso de insulina, lo cual se manifiesta mediante un complejo sintomático hipoglucémico. En la literatura médica se conocen los siguientes nombres para esta enfermedad: insuloma, enfermedad hipoglucémica, hipoglucemia orgánica, síndrome de Harris, hiperinsulinismo orgánico y apudoma secretor de insulina. El término generalmente aceptado actualmente es insulinoma.

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Epidemiología

El tumor secretor de insulina se describe en todos los grupos de edad, desde recién nacidos hasta ancianos, pero afecta con mayor frecuencia a las personas con mayor capacidad física, de 30 a 55 años. Del total de pacientes, los niños representan aproximadamente el 5%.

Causas insulinomas

Poco después de que Banting y West descubrieran la insulina en 1921, se conocieron los síntomas de sobredosis en el uso clínico de preparados comerciales en pacientes con diabetes mellitus. Esto permitió a Harris formular el concepto de hipoglucemia espontánea causada por el aumento de la secreción de esta hormona. En 1929, se realizaron numerosos intentos de identificar y tratar la insulina, cuando Graham logró extirpar con éxito un tumor secretor de insulina. Desde entonces, se han publicado en la literatura mundial informes de aproximadamente 2000 pacientes con neoplasias de células beta funcionales.

No cabe duda de que los síntomas del insulinoma están relacionados con su actividad hormonal. El hiperinsulinismo es el principal mecanismo patogénico del que depende todo el complejo sintomático de la enfermedad. La secreción constante de insulina, que no obedece a los mecanismos fisiológicos que regulan la homeostasis de la glucosa, conduce al desarrollo de hipoglucemia. La glucosa en sangre es necesaria para el funcionamiento normal de todos los órganos y tejidos, especialmente del cerebro, cuya corteza la utiliza con mayor intensidad que la de los demás órganos. Aproximadamente el 20% de la glucosa que entra al cuerpo se destina a la función cerebral. La especial sensibilidad del cerebro a la hipoglucemia se explica por el hecho de que, a diferencia de casi todos los tejidos del cuerpo, el cerebro no tiene reservas de carbohidratos y no puede utilizar los ácidos grasos libres circulantes como fuente de energía. Cuando la glucosa deja de entrar en la corteza cerebral durante 5-7 minutos, se producen cambios irreversibles en sus células y los elementos más diferenciados de la corteza mueren.

Cuando el nivel de glucosa disminuye a hipoglucemia, se activan mecanismos dirigidos a la glucogenólisis, gluconeogénesis, movilización de ácidos grasos libres y cetogénesis. Estos mecanismos involucran principalmente 4 hormonas: norepinefrina, glucagón, cortisol y hormona del crecimiento. Aparentemente, solo la primera de ellas causa manifestaciones clínicas. Si la reacción a la hipoglucemia con liberación de norepinefrina ocurre rápidamente, el paciente experimenta debilidad, temblor, taquicardia, sudoración, ansiedad y sensación de hambre; los síntomas del sistema nervioso central incluyen mareos, dolor de cabeza, visión doble, alteraciones del comportamiento y pérdida de la conciencia. Cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente, prevalecen los cambios asociados con el sistema nervioso central y la fase reactiva (a la norepinefrina) puede estar ausente.

Síntomas insulinomas

Los síntomas del insulinoma suelen incluir ambos grupos de síntomas en distintos grados, pero la presencia de trastornos neuropsiquiátricos y el desconocimiento de los médicos sobre esta enfermedad a menudo provocan que, debido a errores de diagnóstico, los pacientes con insulinoma reciban tratamientos prolongados y sin éxito con diversos diagnósticos. Se realizan diagnósticos erróneos en el % de los pacientes con insulinoma.

Los síntomas del insulinoma suelen considerarse con énfasis en las manifestaciones de los ataques hipoglucémicos, aunque en el período interictal se presentan síntomas que reflejan el efecto perjudicial de la hipoglucemia crónica sobre el sistema nervioso central. Estas lesiones consisten en insuficiencia de los pares craneales VII y XII de tipo central; asimetría de los reflejos tendinosos y periósticos. En ocasiones, se pueden detectar reflejos patológicos de Babinsky, Rossolimo y Marinescu-Radovic. En algunos pacientes, se observan síntomas de insuficiencia piramidal sin reflejos patológicos. El deterioro de la actividad nerviosa superior en el período interictal se manifiesta en una disminución de la memoria y el rendimiento mental, así como en la pérdida de habilidades profesionales, lo que a menudo obliga a los pacientes a realizar trabajos menos cualificados.

Diagnósticos erróneos en pacientes con insulinoma

Diagnóstico	%
Epilepsia	34
Tumor cerebral	15
Trastorno circulatorio cerebral	15
Distonía vegetativo-vascular	11
Síndrome diencefálico	9
Psicosis	5
Efectos residuales de la neuroinfección	3
Neurastenia	3
Intoxicación	2
Envenenamiento y otros	3

El período de hipoglucemia aguda es resultado de la falla de los factores contrainsulares y las propiedades adaptativas del sistema nervioso central. Con mayor frecuencia, el ataque se desarrolla en las primeras horas de la mañana, lo que se asocia con una pausa prolongada (nocturna) en la ingesta de alimentos. Generalmente, los pacientes no pueden despertar. Esto ya no se trata de sueño, sino de un trastorno de la consciencia de profundidad variable que lo reemplaza. Durante mucho tiempo, permanecen desorientados, realizan movimientos repetitivos innecesarios y responden a preguntas simples con monosílabos. Las convulsiones epileptiformes observadas en estos pacientes se diferencian de las verdaderas por su mayor duración, espasmos convulsivos coreoformes, hipercinesia y abundantes síntomas neurovegetativos. A pesar de la larga evolución de la enfermedad, los pacientes no experimentan los cambios caracterológicos de personalidad descritos en los epilépticos.

Los cuadros de hipoglucemia en pacientes con insulinoma suelen manifestarse con ataques de agitación psicomotora: algunos corren de un lado a otro, gritan, amenazan; otros cantan, bailan, responden preguntas sin importancia y dan la impresión de estar borrachos. En ocasiones, la hipoglucemia en el insulinoma puede manifestarse en un estado onírico: los pacientes se van o se dirigen a una dirección desconocida sin poder explicar cómo llegaron allí. Algunos cometen actos antisociales: hacen sus necesidades a la primera, entran en conflictos injustificados y pueden pagar con cualquier objeto en lugar de dinero. La progresión del ataque suele culminar en un profundo trastorno de la conciencia, del que los pacientes se recuperan mediante una infusión intravenosa de solución de glucosa. Si no se proporciona asistencia, el ataque de hipoglucemia puede durar desde varias horas hasta varios días. Los pacientes no pueden describir la naturaleza del ataque, ya que no recuerdan lo sucedido ( amnesia retrógrada ).

La hipoglucemia por insulinoma se presenta en ayunas. Los síntomas son insidiosos y pueden parecerse a los de diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos. Las alteraciones del SNC incluyen cefalea, confusión, alucinaciones, debilidad muscular, parálisis, ataxia, cambios de personalidad y, posiblemente, con la progresión, pérdida de consciencia, convulsiones y coma. Los síntomas autonómicos ( mareos, debilidad, temblores, palpitaciones, sudoración, hambre, aumento del apetito, nerviosismo) suelen estar ausentes.

Para más detalles, lea el artículo: Síntomas del insulinoma.

Diagnostico insulinomas

Las pruebas funcionales se utilizan para el diagnóstico del insulinoma. Una prueba ampliamente utilizada es la prueba de ayuno de 24 horas con una dieta hipocalórica (con restricción de carbohidratos y grasas) durante 72 horas. Los pacientes con insulinoma presentan síntomas de hipoglucemia, pero incluso en ausencia de estos, la concentración de glucosa en sangre se registra por debajo de 2,77 mmol/l durante el día. Las células del insulinoma producen insulina de forma autónoma, independientemente del nivel de glucosa en sangre, y la relación insulina/glucosa es alta (debido a una disminución de la glucosa y un aumento de los niveles de insulina), lo cual es patognomónico. La precisión diagnóstica de la prueba de ayuno es casi del 100 %.

También se utiliza una prueba de supresión de insulina. La administración de insulina exógena induce un estado hipoglucémico. Normalmente, la disminución de la concentración de glucosa en sangre causada por la insulina exógena suprime la liberación de insulina endógena y péptido C. Las células del insulinoma continúan produciendo la hormona. Los niveles elevados de péptido C, desproporcionados con la baja concentración de glucosa, indican la presencia de un insulinoma. El valor diagnóstico de esta prueba es tan alto como el de las pruebas en ayunas. La desventaja de estas pruebas es que, en pacientes con insulinoma, es imposible evitar el desarrollo de hipoglucemia y neuroglucopenia, lo que requiere hospitalización para su realización.

La prueba de provocación de insulina tiene como objetivo liberar insulina endógena mediante la administración intravenosa de glucosa (0,5 g/kg), glucagón (1 mg) o derivados hipoglucemiantes de sulfonilurea (p. ej., tolbutamida a una dosis de 1 g). Sin embargo, el aumento de la insulina sérica en pacientes con insulinoma es significativamente mayor que en individuos sanos solo en el 60-80 % de los casos. La frecuencia de una prueba de estimulación de la liberación de insulina positiva aumenta significativamente con la administración simultánea de glucosa y calcio (5 mg/kg). Las células del insulinoma son más sensibles a la estimulación con calcio que las células B normales. Además, esta prueba compensa el desarrollo de hipoglucemia con la infusión de glucosa.

Además de la determinación de la glucemia sérica en ayunas, la insulina y el péptido C, la prueba de radioinmunoproinsulina puede ayudar a diagnosticar el insulinoma. Sin embargo, la hiperproinsulinemia es posible no solo en pacientes con hiperinsulinismo orgánico, sino también en pacientes con uremia, cirrosis hepática, tirotoxicosis y en personas que han tomado insulina o hipoglucemiantes, por ejemplo, con fines suicidas.

Para más detalles, lea el artículo: Diagnóstico del insulinoma.

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Diagnóstico diferencial

Diferenciar la hipoglucemia espontánea de las enfermedades extrapancreáticas sin hiperinsulinismo: de la insuficiencia pituitaria y/o suprarrenal, daño hepático grave (producción insuficiente de glucosa), tumores malignos extrapancreáticos, como fibrosarcoma grande (aumento del consumo de glucosa), galactosemia y enfermedades de almacenamiento de glucógeno (deficiencia enzimática), de las enfermedades del SNC (consumo insuficiente de carbohidratos). El diagnóstico se ve facilitado por los datos clínicos y de laboratorio específicos de cada uno de los grupos de enfermedades anteriores. Para diferenciarlos del insulinoma, se miden los niveles de insulina inmunorreactiva en ayunas y de péptido C junto con los niveles de glucosa y una prueba de provocación con glucosa ycalcio. La hiperinsulinemia y una prueba de provocación con insulina positiva indicarán insulinoma. Las pruebas de ayuno y dieta hipocalórica están contraindicadas en algunos casos (por ejemplo, en hipocorticismo primario o secundario).

Es necesario realizar el diagnóstico diferencial entre la hipoglucemia orgánica y la tóxica (alcohólica, así como la inducida por fármacos, causada por la administración de insulina o derivados hipoglucemiantes de sulfonilureas). La hipoglucemia alcohólica se presenta sin hiperinsulinemia. La administración de insulina exógena o fármacos hipoglucemiantes provoca un aumento del contenido de insulina inmunorreactiva en sangre, con un nivel normal o disminuido de péptido C, ya que ambos péptidos se forman en cantidades equimolares a partir de la proinsulina y entran en el torrente sanguíneo.

En las formas reactivas (posprandiales) de hiperinsulinismo (aumento del tono del nervio vago, prediabetes mellitus, síndrome de dumping tardío), el nivel de glucemia en ayunas es normal.

En recién nacidos y niños pequeños, se observa ocasionalmente hiperplasia de las células de los islotes pancreáticos (nesidioblastosis), que puede ser la causa de hipoglucemia orgánica (los nesidioblastos son células epiteliales de los conductos pancreáticos pequeños que se diferencian en células competentes para la insulina). En niños pequeños, la nesidioblastosis es indistinguible del insulinoma según los datos clínicos y de laboratorio.

Tratamiento insulinomas

En general, la efectividad del tratamiento quirúrgico del insulinoma alcanza el 90%. La tasa de mortalidad operatoria es del 5-10%. Los insulinomas superficiales solitarios pequeños del páncreas generalmente se enuclean quirúrgicamente. Si el adenoma es solitario pero grande y se localiza profundamente en el tejido del cuerpo o la cola de la glándula, si se detectan formaciones múltiples del cuerpo o la cola (o ambos), si no se detecta el insulinoma (una circunstancia atípica), se realiza una pancreatectomía distal subtotal. En menos del 1% de los casos, se observa la localización ectópica del insulinoma, ubicado en la zona peripancreática de la pared duodenal o en la región periduodenal; en este caso, la detección del tumor solo es posible con una búsqueda exhaustiva durante la cirugía. En caso de localización proximal de insulinomas malignos operables, está indicada la pancreaticoduodenectomía (operación de Whipple). La pancreatectomía total se realiza cuando la pancreatectomía subtotal es ineficaz.

Si la hipoglucemia persiste, se puede utilizar diazóxido, comenzando con una dosis inicial de 1,5 mg/kg por vía oral dos veces al día, junto con un natriurético. La dosis puede aumentarse a 4 mg/kg. El análogo de la somatostatina octreotida (100-500 mcg por vía subcutánea 2-3 veces al día) no siempre es eficaz y debe considerarse en pacientes con hipoglucemia persistente refractaria al diazóxido. A los pacientes que responden al octreotida se les puede administrar el fármaco por vía intramuscular a una dosis de 20-30 mg una vez al día. A los pacientes que reciben octreotida también se les deben administrar enzimas pancreáticas porque el octreotida inhibe la secreción de enzimas pancreáticas. Otros fármacos que tienen un efecto pequeño y variable sobre la secreción de insulina incluyen verapamilo, diltiazem y fenitoína.

Si los síntomas del insulinoma persisten, se puede usar quimioterapia, pero su eficacia es limitada. La estreptozotocina es eficaz en el 30 % de los casos y, en combinación con 5-fluorouracilo, la eficacia alcanza el 60 %, con una duración de hasta dos años. Otros fármacos incluyen doxorrubicina, clorozotocina e interferón.

Para más detalles, lea el artículo: Tratamiento del insulinoma.